研究速递 | 新冠病毒进入人体细胞的新型受体被发现！

COVID-19大流行给全球公共卫生造成了严重的挑战。病原体SARS-CoV-2通过其刺突（S）糖蛋白与宿主受体ACE2结合，该蛋白介导膜融合和病毒进入。尽管ACE2作为SARS-CoV-2受体的作用是明确的，但研究表明，ACE2在各种人体组织中，尤其是在呼吸道中的表达极低。因此，可能存在促进SARS-CoV-2进入呼吸系统细胞的其他宿主受体和/或共受体。

2021年1月8日，西湖大学李旭，黄晶及复旦大学陆路共同通讯在Cell Research 在线发表题为“AXL is a candidate receptor for SARS-CoV-2 that promotes infection of pulmonary and bronchial epithelial cells”的研究论文，发现酪氨酸蛋白激酶受体UFO（AXL）与SARS-CoV-2 S的N末端域存在特异性相互作用。

使用假型SARS-CoV-2病毒和真实的SARS-CoV-2病毒 ，研究者发现HEK293T细胞中AXL的过表达与ACE2的过表达一样，能有效促进SARS-CoV-2的进入，而敲除AXL则可以显著减少H1299肺细胞和人原代肺上皮细胞的SARS-CoV-2感染。可溶性人类重组AXL在表达高水平AXL的细胞中阻断SARS-CoV-2感染。在来自COVID-19患者的支气管肺泡灌洗液细胞中，AXL表达水平与SARS-CoV-2 S水平高度相关。综上所述，该研究发现表明AXL是SARS-CoV-2的新型候选受体，它可能在促进人类呼吸系统的病毒感染中发挥重要作用，并表明它是未来临床干预策略的潜在目标。

SARS-CoV-2是一种具有高度传染性的包膜正链RNA病毒，可引起人类上呼吸道疾病、发烧和严重肺炎。SARS-CoV-2属于β冠状病毒属，该属的其他成员包括SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV），它们分别在2003年和2012年引起暴发，但规模较小得多。 SARS-CoV-2优先感染呼吸道细胞，但已在几乎所有人体器官中检测到，包括肺，咽，心脏，肝脏，脑，肾脏和消化系统器官。

冠状病毒通过其刺突（S）糖蛋白与宿主受体结合，从而介导膜融合和病毒进入。刺突（S）蛋白被宿主蛋白酶-跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）及FURIN裂解为N端S1亚基和C端S2亚基。 SARS-CoV-2与SARS-CoV具有79.5％的遗传同一性，研究表明ACE2（SARS-CoV 的细胞受体）也与SARS-CoV-2 S结合。

尽管SARS-CoV-2感染主要表现为呼吸系统症状，但单细胞测序数据表明，各种人体组织中的总体ACE2表达较低。最近发布的单细胞mRNA测序数据集（来自成年主要器官的232,905个单细胞）显示，ACE2在肾脏和消化系统中特异性表达，但在肺和气管等器官中很少表达。ACE2和SARS-CoV-2 S的受体结合域（RBD）之间的结合形成的复杂结构已得到解决。然而，最近的研究发现许多与SARS-CoV-2 S结合的中和性人类抗体，这些结果表明可能存在其他重要的宿主受体和/或共受体，它们与SARS-CoV-2 S的不同域结合并促进SARS-CoV-2进入呼吸系统的细胞。

使用串联亲和纯化（TAP）-质谱（MS）分析与肺和支气管细胞中SARS-CoV-2 S相互作用的蛋白复合物，研究者发现酪氨酸-蛋白激酶受体UFO（AXL）与SARS-CoV -2 刺突（S）蛋白特异性相互作用。在HEK293T细胞中，AXL过表达与ACE2过表达一样有效地促进了病毒的进入。下调AXL而不是ACE2可以显著减少SARS-CoV-2对肺细胞的感染。可溶性人类重组AXL而非ACE2可以阻止表达高水平AXL的细胞中的SARS-CoV-2感染。两者合计，该研究结果表明AXL作为一种新型宿主受体，可促进SARS-CoV-2进入人体细胞。

本文首发于iNature公众号