免疫细胞疗法 CAR-T 治疗实体瘤的难度不言而喻。作为头部制药大厂，诺华也无奈在 2020 年宣布放弃实体瘤领域 CAR-T 的研究计划。究其原因，除了实体瘤的靶点有限之外，T 细胞耗竭也是 CAR-T 攻克实体瘤的一大瓶颈。在慢性感染和癌症病人中，由于 T 细胞受到长期的持续性的抗原刺激而持续活化，精疲力竭的 T 细胞会逐渐失去增殖能力和效应功能，即为 T 细胞耗竭。免疫系统想要战胜癌症，却最终因为 T 细胞耗竭而无能为力。目前，还没有药物能够有效干预终末耗竭 T 细胞。近日，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的唐力教授及团队与合作者一起开发了基于代谢重编程的新型肿瘤免疫疗法，可以阻止或者逆转 T 细胞耗竭，对实体瘤的治疗有巨大潜力。这一研究成果以题为 “Metabolic Reprogramming of Terminally Exhausted CD8+ T cells by IL-10 Enhances Anti-Tumor Immunity” 的论文发表在 Nature Immunology 上。郭雨刚和谢虞清为共同第一作者，唐力和洛桑大学 Ludwig 癌症研究中心的何秉智教授为共同通讯作者。
对此，生辉联系到了唐力，以及唐力实验室的郭雨刚博士和博士研究生谢虞清，就他们的研究成果进行了交流。“利用 IL-10 融合蛋白（IL-10-Fc），通过代谢重编程增强终末耗竭 T 细胞的增殖能力和杀伤肿瘤的能力，并和已有的免疫检查点抑制剂（PD-1 抗体）、CAR-T 等方法联用，在小鼠中达到了 90% 的治愈率，是我们这项研究最大的创新点和和科学价值。” 唐力告诉生辉。在麻省理工学院做博士后期间，唐力曾师从免疫工程学的开山鼻祖之一 Darrell J Irvine 教授，2016 年进入瑞士洛桑联邦理工学院开始成立了自己的课题组，深耕免疫工程学领域。让精疲力竭的 T 细胞重返 “青春”IL-10 是一种在免疫调节中具有多效性的细胞因子，免疫学领域对 IL-10 的研究热情居高不下。有研究发现 IL-10 在一定程度上有利于肿瘤的治疗。2018 年，Armo Biosciences 就曾凭借 PEG-IL-10 对肿瘤治疗的潜在价值被制药巨头礼来公司以 16 亿美元的现金形式进行收购。但业内并未完全阐明 IL-10 抗肿瘤的免疫学机制。2017 年底，郭雨刚开始着手研究 IL-10 的抗肿瘤机制。彼时，领域内普遍认为 IL-10 发挥免疫抑制功能，并不看好其在肿瘤治疗方面的应用，但在黑色素瘤小鼠中的初步研究结果让唐力打消了这一顾虑 ——IL-10-Fc 确实有明显的抗肿瘤效果。为了研究背后的机制，唐力团队分析了肿瘤中免疫细胞的组成，“非常惊讶的发现是，肿瘤中浸润的 CD8+ T 细胞明显增加。然而，从表型上分析，很多都是终末耗竭 T 细胞。” 谢虞清说道。“但当时业内普遍认为终末耗竭的表型意味着 T 细胞功能上的耗竭”，郭雨刚补充道。为了解释这一矛盾的实验现象，唐力团队就 IL-10-Fc 的抗肿瘤效果和增多的终末耗竭 T 细胞展开了探索。“结果我们发现，这群细胞只是表型长得像耗竭的 T 细胞，但实际功能是增强的，包括增殖能力、杀伤肿瘤的能力等”，郭雨刚表示，“这群细胞只是在定义上是耗竭的，但在功能上并不能简单归为'耗竭’”。这意味着，IL-10-Fc 能够增强终末耗竭 T 细胞的增殖能力，并让其具备更强的杀伤肿瘤能力。
图 | T 细胞耗竭和恢复活力的过程（来源：胡晓萌 @Tang Lab）现在，唐力团队解答了其背后的机制：终末耗竭 T 细胞的代谢微弱，特别是氧化磷酸化代谢下调，使用 IL-10-Fc 处理后，氧化磷酸化会迅速上升，细胞也会依赖氧化磷酸化途径获得更多能量和代谢产物，这个能量代谢过程的改变，也被称之为代谢重编程。“T 细胞耗竭，是一个在固体瘤和血液瘤中都普遍存在的问题。不管是 CAR-T 治疗技术还是免疫检查点抑制剂，其实最大的难点都是 T 细胞在肿瘤内逐渐耗竭，变成低能的 T 细胞，这部分细胞也成为了现有免疫治疗的瓶颈。通过增强终末耗竭 T 细胞的氧化磷酸化代谢，能够提升其增殖能力和杀伤肿瘤的能力，阻止或逆转其变成低能的 T 细胞，最终就可以显著抑制肿瘤的生长。” 唐力说道。产业化落地已提上日程CAR-T 和 PD-1 抗体的发展为肿瘤患者带来了希望。目前，已经有 5 款治疗血液瘤的 CAR-T 产品获批上市，中国也有 2 款正在申报上市的 CAR-T 产品，分别是复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基仑赛注射液。但是，CAR-T 对于实体瘤的疗效非常有限，国内外尚无上市产品；PD-1 抗体也仅对 20% 左右的患者有效，大部分患者仍然不能从这种昂贵的药物治疗中收益。唐力告诉生辉：“我们将 IL-10-Fc 与 CAR-T 或 PD-1 抗体联用后，达到了非常好的效果，在黑色素瘤及结肠癌小鼠模型中发现，其治愈率能够达到 90%。”据他透露，实验室也正在三阴性乳腺癌小鼠模型上进行研究，且取得了不错的效果。T 细胞耗竭的存在让 CAR-T 在实体瘤中难以扩增，留存时间短、杀伤活性差。目前国内外主要是通过优化 CAR 的结构，包括胞内信号段、胞外抗原结合段的亲和力和结构优化，以及同时分泌免疫活化因子等方式，在一定程度上可以缓解 T 细胞耗竭，但是可以高效清除实体瘤的 CAR-T 治疗技术仍然非常罕见。而且大多数 CAR-T 的治疗过程需要配合淋巴清除预处理。临床上，很多病人并不能接受淋巴清除引起的毒副作用。对此，郭雨刚表示，“我们在治疗模型的研究中没有使用淋巴清除，减少了预处理步骤，也增加了安全性，这将大大增加临床上患者的适用范围。”“未来我们也会和其它肿瘤免疫治疗方式联用，包括双特异性抗体、溶瘤病毒、疫苗等；其次，会在机制上深度挖掘，尽管我们现在知道了 IL-10 是通过代谢重编程激活终末耗竭 T 细胞，但并不知道具体是通过哪些信号通路调节代谢重编程的”，他补充道。
