综述| Science：代谢重塑和癌症进展
编译：东莨菪碱，编辑：谢衣、江舜尧。
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论文ID
原名：Metabolic reprogramming and cancer progression
译名：代谢重塑和癌症进展
期刊：Science
IF：41.037
发表时间：2020.04.10
通讯作者：Ralph J. DeBerardinis
通讯作者单位：德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所；德克萨斯大学西南医学中心霍华德·休斯医学研究所
内容
细胞代谢的灵活变化满足了组织内环境稳态和生长的需求。在癌症中，恶性细胞会响应各种细胞外源性和内源性的信号来获得代谢适应性（图1）。其中一些适应性启动了转化过程，另一些促进了恶性细胞的生长，使其易受关键通路抑制剂的影响。大多数癌症代谢研究都集中在临床或实验模型中观察到的肿瘤的表型。因此，术语“癌症代谢”和“代谢重塑”常被用来表示在高度增殖的肿瘤或癌细胞中观察到的一组共享的途径。Warburg效应是一种在氧气存在下仍然偏好糖酵解和乳酸分泌的效应，是许多增殖癌细胞和癌基因自主控制肿瘤细胞的代谢特征。如果癌细胞对Warburg效应或其他保守途径产生固定的依赖性，同时非恶性细胞适应其抑制作用，就可能出现治疗机会。
先进的代谢分析技术和越来越多的对体内肿瘤代谢的关注表明，非常有必要对代谢重塑进行更细致的研究。首先，肿瘤细胞需要许多与非恶性组织相同的途径和适应性，这表明很少有代谢活动真正地局限于肿瘤。其次，随着代谢表型检测结果的信息增多，已经明确，肿瘤的代谢是异质的。因此，代谢特征和缺陷在所有癌症中都不是一致的。这与针对癌细胞表面上普遍存在的代谢缺陷的治疗方法的可变疗效是一致的，包括抗叶酸剂和其他药物。最后，随着病程从癌前病变发展为局限性的、临床可见的恶性肿瘤再到转移性癌症，细胞代谢表型和依赖性也在不断变化。了解癌症的代谢并鉴别代谢特征，需要对代谢表型随时间的变化有一定深入的了解。明确哪些代谢活动允许细胞最大限度地生长和增殖，以及这些活动如何在癌症中被长期激活，是非常有价值的。新出现的观点是，癌症的新陈代谢是灵活的且根据环境的不同而变化的，一些最有希望的治疗靶点不同于局部侵袭性肿瘤中支持细胞生长的途径。本文综述了肿瘤进展中代谢相关的最新概念，并特别关注了不断变化的代谢依赖性与治疗机会的关系。
非恶性组织的器官特异性代谢表型是细胞内外因素综合作用的结果。这些因素包括表观遗传学调控的基因表达、细胞组成、组织结构以及在某些情况下还包括共生微生物种群，不同组织影响因素及代谢表型也不同(图1)。代谢紊乱诱导组织特异性反应，调节体内稳态。哺乳动物的禁食应激诱导脂肪组织的脂肪分解，肝脏的生酮作用，以及大脑和其他器官的酮消耗。了解组织特异性代谢表型是了解癌症代谢的重要基础。
肿瘤最初阶段的发生是受到原始组织的代谢控制的，这解释了癌症代谢异质性的两个观察结果。首先，虽然肿瘤很容易通过基因表达特征识别，但他们保留了亲本组织的转录特征，因此在同一器官中产生的肿瘤比在不同器官中产生的肿瘤更相似。一项对数千人肿瘤进行分类的研究发现，起源组织是决定DNA甲基化和基因表达模式的主要因素。同一器官组织的基因表达特征相似性比不同器官组织的相似性大。其次，尽管不同的癌基因以不同的方式重塑代谢，但是表达癌基因的组织也会影响代谢重塑的执行。人类MYC癌基因在小鼠中的表达是一个很好的例子。转基因MYC在肝肿瘤和肺肿瘤中均可诱导代谢变化，但在肺肿瘤中激活谷氨酰胺分解代谢和在肝肿瘤中激活谷氨酰胺合成。因此，根据致瘤驱动因素而不是组织来源来对肿瘤进行分类，可能会掩盖组织的原始代谢状态所带来的代谢差异。
组织的起源和发展环境也决定了潜在的转化突变是否会导致癌症的发生。家族性癌症综合征就是这种现象的一个例子。在这些疾病中，患者遗传了肿瘤抑制基因中的种系突变，当其他等位基因发生突变、缺失或沉默时，患者就会患上癌症。对于经典的肿瘤抑制基因TP53，在缺乏种系突变的患者中，种系突变导致的癌症组织分布与散发TP53突变的癌症有所不同。这表明TP53突变的结果取决于发育环境。
一些代谢酶是肿瘤抑制因子，这意味着继承一个突变等位基因的患者在易感细胞中丢失另一个等位基因时会患上癌症。但只有一小部分细胞易感。尽管代谢酶琥珀酸脱氢酶（SDH）普遍存在，但该复合物亚基的种系突变仅在少数部位引起癌症，包括神经内分泌组织（副神经节瘤），肾上腺（嗜铬细胞瘤），以及胃和小肠（胃肠道间质瘤）。同样，广泛表达的富马酸水合酶（FH）的种系突变会导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌，这是一种子宫，皮肤平滑肌瘤和肾癌的家族综合症，对其他常见肿瘤无易感性。其他癌症是由先天性代谢错误引起的，代谢酶的双等位基因突变导致代谢稳态的失调，但癌症仅限于每种酶特有的组织。
这些综合症中组织特异性的基础尚不清楚。一种可能性是，代谢酶突变导致恶性肿瘤所需的分子层次是组织特异性的。也就是说，一些组织可能诱导适应性反应以限制肿瘤的发生，或者可能只有少数细胞类型通过转化响应代谢紊乱。另一种可能是，大多数细胞根本无法忍受这样的紊乱，只能通过衰老或死亡来应对，而不是进行转化。这些罕见的家族性癌症综合征很重要，因为它们提供了了解组织特异性机制的例子，通过这些机制，细胞对遗传决定的代谢缺陷做出反应，以及为什么这些反应包括某些情况下肿瘤的发生。
代谢重塑是癌症的一个标志，导致癌症发生的突变使肿瘤细胞获得支持细胞存活、逃避免疫监视和增生性生长的代谢特性。这一概念对于具有以细胞自主方式调节代谢能力的经典致癌因子来说已经得到了很好的证实。但目前还不清楚这些突变对于建立支持肿瘤发生的代谢特性是否必要。一些肿瘤缺乏典型肿瘤抑制因子和癌基因的再次突变，但仍然具有与非恶性组织区别开来的代谢特性。透明细胞乳头状肾细胞癌(CCPAP)是一种典型的低级别肾脏肿瘤。这些肿瘤的代谢组学特征提示氧化应激、氧化代谢被抑制以及线粒体DNA和RNA缺失。然而，一项详细的分子分析显示，点突变和拷贝数变异的基因组负担较低，没有复发性非同义突变，以及类似于非恶性肾脏的DNA甲基化模式。CCPAP肿瘤可能包含尚未发现的起始突变，或者此突变在临床可检测之前就消失了。但另一种可能性是，潜在的代谢紊乱现象掩盖了经典突变的影响。例如，慢性线粒体功能障碍可能导致透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中最常见的突变抑癌基因von Hippel-Lindau (VHL)的表型丢失。线粒体功能障碍时代谢物的积累可以抑制依赖VHL的缺氧诱导因子-α (HIF-α)的降解，形成一种类似于VHL丢失的假缺氧状态。
在癌前病变中描述代谢异常具有挑战性。首先，这些肿瘤通常不被临床注意，因此有关其代谢的文献有限;对于那些未能观察到亲本组织差异的研究，可能存在偏见。其次，全身代谢影响患癌风险，可能影响癌前病变的代谢。许多流行病学研究报告了肥胖和癌症之间的联系，一项对90多万美国人进行的大型前瞻性分析发现，体重指数最高的患者癌症死亡率增加了50%以上。癌症与肥胖、糖尿病和其他代谢紊乱的联系机制是多因素的。但是因为这些疾病会影响整个身体的新陈代谢，所以在癌前病变中很难识别特定的致癌途径。尽管存在这些挑战，但仍有一些机制研究被报道，糖尿病可能通过慢性高血糖对核苷酸平衡的影响，增加人类胰腺KRAS变异的频率。此外，高饱和脂肪饮食可以增强人和小鼠前列腺癌中MYC的转录程序，促进细胞增殖。
癌前病变相对于亲本组织的特定代谢变化也有几个例子。在小鼠中，胰腺腺泡细胞中对致癌性KRas的响应而进行的代谢重塑会促进腺泡-导管化生（ADM），这是胰腺导管腺癌（PDAC）的前体。癌基因KRas在ADM发生前增加了乙酰辅酶A（CoA）和活性氧（ROS）的水平，抑制这些表型可阻断ADM的发生。人类和小鼠的其他研究报告了癌前结肠息肉的代谢变化，其中一些在腺癌中保留。代谢重塑使在肝细胞中表达MYC的小鼠肝癌消退。在早期，癌前病变期，MYC可促进丙酮酸向丙氨酸的转化，而晚期恶性病变则可使丙酮酸向乳酸转化。
人们对筛选早期病变的生物标记物非常感兴趣，代谢状态的改变在这方面可能很有用。在非典型肺腺瘤增生（AAHs）中，癌前病变过度表达钠依赖性葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）。SGLT2不能转运常见的癌症成像示踪剂18氟-2-脱氧葡萄糖（FDG），因此，这些病变对于FDG-PET（正电子发射断层扫描）成像而言不理想。但SGLT可采用甲基-4-脱氧-4-[18F]-氟-α-D-葡萄糖苷（Me4FDG）作为替代示踪剂，鉴别AAH和低级别肺腺癌。
关键的问题是早期的代谢改变是否在肿瘤发生过程中产生了靶向性的作用。白血病的发生对早期代谢重塑的某些方面很敏感。异柠檬酸脱氢酶异构体-1（IDH1）和IDH2的突变产生肿瘤代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2HG），其抑制了包括组蛋白在内的表观遗传酶去甲基化酶与5-甲基胞嘧啶羟化酶的10-11易位（TET）家族。这些作用通过产生持续的组蛋白和DNA甲基化以及受损的细胞分化，促进了急性髓系白血病(AML)的肿瘤发生。表观遗传效应也发生在具有相同突变的胶质瘤中。在急性髓系白血病中，由于突变IDH抑制剂对人有治疗效果，在癌症临床表现明显后，对这些突变酶的依赖仍然存在。在小鼠中，致癌神经母细胞瘤Ras病毒致癌基因同源物(NRas)与zeste同源物2 (Ezh2)的表观遗传调节增强子的突变协同产生侵袭性白血病。Ezh2突变导致支链氨基酸转氨酶-1（Bcat1）的表达增强。这种酶通过使细胞产生一个大的亮氨酸池，激活雷帕霉素(mTOR)的促生长机制靶点，从而促进癌症的发生。沉默Bcat1可减少白血病的发生，即使在缺乏Ezh2突变的细胞中，过表达Bcat1会促进NRas驱动的白血病的发生。这些研究证明了肿瘤发生早期代谢重塑的功能和治疗意义。
通过过度的细胞增殖和更多的突变，癌前病变进展为恶性肿瘤，引起临床关注。关于癌症代谢的许多知识来自于原发的、局限于亲代组织的局部侵袭性肿瘤。细胞存活和增殖在从癌前病变发展到临床可检测到的肿瘤的过程中的重要性，解释了癌症代谢研究中重复出现的代谢特性。我们用术语“聚合特性”来描述这些途径，因为似乎是无数调节异常最终导致肿瘤的发生。涉及能量产生 (包括Warburg效应)、大分子合成和氧化还原控制的途径通常被KRAS、TP53、MYC和许多其他的致瘤突变重塑。也许这些途径是会聚的，因为临床明显的肿瘤没有它们就不会出现。
会聚代谢途径由丰富的营养物质如葡萄糖和氨基酸提供。癌症代谢中的一个核心概念是，恶性细胞通过激活营养摄取机制获得增强的自我营养能力。这种细胞自主行为是由控制细胞营养处理的保守机制的突变所决定的。在人类癌症中，激活磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号通路的突变是最常见的。PI3K信号通路将生长因子信号与合成代谢的激活联系在一起。这些突变通过将细胞锁定为营养吸收和合成代谢的表型，减少对细胞外生长因子的依赖来促进无限制的生长。允许细胞感知营养可用性和能量状态的机制突变也很常见。其中包括STK11的失活突变，它编码丝氨酸苏氨酸激酶LKB1。LKB1刺激腺苷5′-单磷酸（AMP）激活蛋白激酶，通常在能量紧张的情况下起到抑制合成代谢的作用。生长因子信号和营养有效性集中于mTOR complex-1 (mTORC1)，它整合这些信号来刺激核糖体的生物发生、蛋白质合成和细胞生长所需的其他途径。激活mTORC1的突变在原发性浸润性癌症中很常见，在mTORC1的控制下，可增强对代谢途径抑制剂的敏感性。
癌前肿瘤发展为癌症，调控肿瘤代谢的因素包括基因组和肿瘤微环境。随着疾病的进展，公认的常见致癌因素也可能提供多少不同的益处。例如，致癌的KRAS激活葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达，在葡萄糖充足时升高糖酵解率。在葡萄糖充足的条件下，这些突变不会带来任何特别的优势，但当葡萄糖缺乏时，突变细胞就会剥夺野生型细胞的培养物（比如葡萄糖）。在低葡萄糖条件下培养的野生型细胞，选择GLUT1表达增强的细胞，就包括自发获得KRAS突变的细胞。这些发现表明，致癌突变带来的好处可能是由代谢环境决定的。对于KRAS等致癌驱动因素，在肿瘤发生过程的早期发生突变，可能在环境营养物质运输受损时，提供一种特殊的竞争优势。在肿瘤中，致癌基因KRas的持续表达通过引导葡萄糖进入促进大分子合成的途径来驱动肿瘤快速生长。检测KRas和其他致癌基因的代谢效应是否在进展为恶性肿瘤的过程中变化具一定意义。
随着肿瘤的生长，其他代谢特性也发生了变化，导致原发性肿瘤代谢的显著异质性。这些不同的表型反映了癌细胞中分子异质性的影响以及微环境中的不一致（图1）。这些因素的相对重要性是一个活跃的研究领域。一些研究已经通过进行代谢图谱分析，确定了细胞异质性范围。在一项研究中，80多个肺癌细胞系在相同的条件下培养，并使用13C示踪剂和其他检测手段观察代谢表型范围。尽管所有的细胞都来自恶性肺肿瘤，但它们的代谢特征却明显不同。将这些特征与基因组、转录组和蛋白组数据相关联，发现某些特征（例如，三羧酸循环中的营养利用模式）反映了单个的致癌驱动因素，如KRAS突变或表皮生长因子受体(EGFR)。还有一些是由共同作用而非单一驱动因素引起的，还有一些则不能用癌基因型来解释。另一项研究得出了相似的结论，确定了一些基因型与表型的相关性，但未能揭示许多常见驱动因素的可预测代谢特征。这些研究表明，癌细胞的代谢对多种突变和未知过程的组合非常敏感。
体细胞突变的积累和选择推动了癌症的进展。KRAS是人类肺腺癌最常见的致癌因子，但KRAS驱动肿瘤的形成受其他基因突变的影响（图2）。当STK11与致瘤KRAS结合时，STK11的突变可导致侵袭性恶性特征，包括转移和治疗耐药。这种特殊的共突变状态也会影响代谢。KRAS和STK11单独突变影响代谢，但两个基因的共同突变导致新的代谢变化出现，包括对嘧啶代谢和氧化磷酸化（OXPHOS）的依赖性增强。KRAS-STK11代谢表型在肿瘤抑制基因KEAP1(kelch样的ECH相关蛋白1)中被进一步修饰，KEAP1编码了NRF2(核因子红细胞2相关因子2)抗氧化转录程序的负调节因子。这三种突变同时发生的趋势表明，KRAS和STK11突变所导致的代谢状态选择了KEAP1缺失所满足的增强抗氧化能力的额外适应(图2)。在临床前模型中，这种抗氧化功能需要谷氨酰胺分解代谢，使包含所有三种突变的肿瘤对谷氨酰胺酶抑制剂高度敏感。
有趣的是，KRAS和STK11的伴随突变也会导致PDAC，但其机制不同于肺癌。在小鼠PDAC模型中，这些突变协同作用，激活了丝氨酸和甲基供体s-腺苷蛋氨酸的合成，后者是DNA甲基化的底物。这导致在促进肿瘤生长的模式中基因组甲基化增加。在这些模型中，抑制丝氨酸生物合成或DNA甲基转移酶可减少肿瘤生长。
肿瘤微环境也随着肿瘤生长而变化。微环境可以对癌细胞施加许多非细胞自主的压力，包括营养和缺氧、细胞外空间酸化、细胞基质和细胞间相互作用异常。肿瘤的发展要求癌细胞承受这些压力并继续增殖。肿瘤基因驱动营养转运蛋白的表达，从多种营养来源(包括清除的蛋白质、回收的细胞器和坏死的碎屑)获得能量的能力，以及癌细胞之间或癌细胞与基质细胞之间的代谢协同作用，都可能有助于肿瘤细胞在肿瘤微环境中的适应性。
这些细胞自主和微环境过程不仅影响肿瘤之间的代谢差异，而且引起同一肿瘤内区域代谢异质性。局部实体瘤的进展涉及具有其他突变和分支进化生长的细胞的克隆扩增。对ccRCC患者的原发肿瘤的多个区域进行测序发现，大多数的体细胞获得性突变并不存在于所有区域。这就产生了具有细胞自主代谢效应的突变的区域多样性组合，包括VHL突变以及mTOR、PTEN和其他的克隆突变。这些组合对代谢的影响尚不清楚。在肺癌患者中，尽管在多个区域存在细胞突变，但在肿瘤切除术中注入13C葡萄糖的患者显示出明显的区域代谢异质性。肿瘤，局部营养代谢模式和代谢基因表达与局部灌注差异相关，表明微环境和肿瘤细胞基因型协同调节代谢。我们需要更好的方法来评估人类癌症的区域代谢表型，因为整个肿瘤的代谢变化特点不一致将限制代谢治疗的应用。除非该变化是由树干突变造成的，并且能够承受后续突变和环境因素的缓解作用，否则它可能不是一个有用的治疗靶点。
3 转移性癌
癌症的死亡主要取决于转移，而不是原发部位的局部肿瘤生长。与转移性癌症不同，局部肿瘤通常可以通过手术治愈。播散性转移可引起神经系统损害、呼吸衰竭、血栓形成和其他潜在的致命并发症。转移需要细胞应对一系列生物学挑战，包括从原发肿瘤逃脱，在循环中存活，远处器官定植以及在这些偏远部位生长为肿瘤。许多因素有助于癌细胞的转移。转移还强加了不同于支持细胞生长的代谢要求，抑制这些活动可降低转移的扩散。
转移性级联反应始于原发肿瘤中可转移的细胞的逃逸、血液或淋巴中细胞外基质(ECM)的降解、从原发环境的迁移以及免疫监视的逃避。代谢因子要么是通过允许癌细胞获得与增强侵袭性相关的细胞自主特性，要么是通过改变微环境来帮助癌细胞的转移。一个集中的代谢表型是代谢活跃的癌细胞释放二氧化碳、乳酸和其他有机酸;细胞外空间酸化;促进ECM的降解(图3)。这涉及到癌细胞粘连的丰度减少，癌细胞与相邻细胞分离， ECM的蛋白水解酶的刺激降解。
其他代谢适应促进上皮-间质转化(EMT)，这是一种涉及黏附丧失和迁移能力增强的多因子细胞状态。尿嘧啶5'-二磷酸（UDP）-葡萄糖6-脱氢酶（UGDH）的依赖癌基因的激活消耗了UDP-葡萄糖，导致SNAIL（一种促进间充质的转录因子）的表达增强，并增加了癌症的迁移和转移。天冬酰胺合成酶(Asns)能够将天冬氨酸转化为必需氨基酸天冬酰胺，由于EMT相关蛋白天冬酰胺含量过高，天冬酰胺的表达通过支持EMT促进乳腺癌细胞的侵袭和转移。在这些模型中，沉默Asns或系统地消耗天冬酰胺可减少肺转移。
原发肿瘤微环境中的代谢应激也可能影响转移。肿瘤内的低氧区域预示着转移的风险增加，并且HIF-1和HIF-2下游的转录程序使低氧乳腺癌细胞得以浸润和转移。癌细胞快速消耗营养物质被认为会耗尽免疫细胞的葡萄糖和谷氨酰胺等燃料，导致免疫监视环境不佳，并可能增加侵袭性癌细胞存活的机会。
即使是小肿瘤也会将癌细胞释放到血液循环中，但这些细胞中只有小部分（0.01%）能够形成转移性病变。这意味着转移的主要瓶颈发生在逃离原发肿瘤后。失去锚定后的抗氧化反应有助于转移能力（图3）。在培养的乳腺上皮细胞中，基质剥离产生氧化应激，导致细胞死亡，除非通过在磷酸戊糖途径中产生还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）可以减轻应激。这一途径提供还原当量来再生ROS -解毒代谢物，如谷胱甘肽。在培养中失去单层附着后，为了最大限度的癌细胞生长，需要一个氧化还原使NADPH从细胞质转移到线粒体。在体内，血流的氧化环境使抗氧化防御成为影响转移效率的主要因素。在体内，血流的氧化环境使抗氧化防御成为影响肿瘤转移效率的主要因素。通过抗氧化剂或细胞内抗氧化途径的激活来抑制氧化应激，可促进异种移植黑色素瘤和转基因黑色素瘤、乳腺癌和肺癌的转移。然而，并不是所有的肿瘤细胞都易受氧化应激的影响，ROS在某些模型中可能促进肿瘤的转移。ROS的确切作用可能取决于癌症的分期和类型。
远处器官定植是转移的另一个瓶颈(图3)。定植包括细胞在静止的微转移病灶中的存活，并重新激活生长，从而导致临床上明显的大转移。器官促进转移病灶的倾向是可变的，肝、肺、脑、骨是许多癌症的重要转移部位。一些原发癌症倾向于转移到特定的器官，这种关系称为器官向性。通过淋巴管和血流从原发部位到达远处器官有助于决定哪些环境最易发生转移，但癌细胞的代谢需要与器官环境之间的协调也有助于肿瘤的发生。小鼠肺间质液中大量丙酮酸促进乳腺癌细胞α-酮戊二酸的合成，从而通过依赖α-酮戊二酸的酶脯氨酰-4-羟化酶刺激胶原交联。细胞外基质中过量的胶原交联提高了肺支持乳腺癌转移的能力。相对于其他底物，转移性卵巢癌细胞更喜欢脂肪酸，这也许可以解释为什么它们经常转移到富含脂肪的大网膜脂肪垫。在小鼠中，防止脂肪酸从邻近的脂肪细胞转移到卵巢癌细胞会减少转移生长。脂肪酸氧化也支持某些癌细胞对淋巴结的定植。在这些模型中，淋巴结内的生物活性胆汁酸通过Yap(yes-associated protein)介导的转录重编程刺激脂肪酸氧化，抑制Yap或脂肪酸氧化可减少淋巴结转移。同样，三阴性乳腺癌依靠脂肪酸氧化来维持异常的Src活动，从而促进转移。
原发性肿瘤内癌细胞的代谢异质性可以调节肿瘤的整体转移效率和器官向性。人类口腔癌细胞的一个亚群表达脂质转运蛋白CD36，它通过输入脂肪酸进行氧化。CD36的表达是这些细胞高效转移淋巴结的必要和充分条件。在一个小鼠乳腺癌模型中，癌细胞表现出影响转移部位的异质性代谢特性，转移到肝脏需要靶向Hif-1丙酮酸脱氢酶激酶-1(Pdk1)，它促进对缺氧的适应。在人类黑色素瘤中，脑转移灶富含与氧化磷酸化相关的基因集，在小鼠模型中抑制氧化磷酸化可减少向大脑而不是肺的转移。这些发现表明特定的代谢适应促进了黑色素瘤的器官向性。这些发现表明特定的代谢适应促进了黑色素瘤的器官向性。同样在黑色素瘤中，单羧酸转运蛋白-1（MCT1）的表达定义了具有高转移效率的细胞亚群。在患者来源的异种移植物和同基因模型中，MCT1依赖的乳酸转运允许黑色素瘤细胞维持细胞内pH和氧化还原率，支持磷酸戊糖途径和减轻氧化应激。
转移细胞到达远处器官和出现大转移之间的休眠期差别很大。仅当将已故供者的肺移植到免疫抑制的患者体内时，才观察到胶质母细胞瘤向肺转移，这表明免疫活性宿主的休眠期不确定。癌细胞如何在长时间休眠期间存活还不完全清楚。当用体内选择来鉴定具有潜伏期的癌细胞时，这些肿瘤表现出类似于干细胞和祖细胞的静态状态。在小鼠胰腺癌模型中，从已建立的肿瘤中去除致癌性Kras，发现有一部分细胞存活并能够繁殖。相对于kras表达的细胞，这些休眠细胞表现出增强的OXPHOS，并且抑制OXPHOS可以减少肿瘤复发。虽然这个模型没有评估转移，但它确实表明休眠期间代谢依赖性的改变。一旦休眠细胞开始增殖，涉及生物量同化的合成代谢途径可能被激活，从而支持向大转移的进展(图3)。大转移瘤中促生长代谢网络是否不同于原发肿瘤值得进一步研究。
4 靶向代谢缺陷
传统观点认为肿瘤包含可概括的、固有的代谢特点。但到目前为止，这一想法还没有产生对人类癌症具有广泛和可预测疗效的代谢疗法。上述观点表明，癌细胞的代谢是灵活且异质的，能够响应癌症发展过程中发生的变化。那么，我们应该如何优先考虑潜在的代谢变化，以便进一步研究和开发新的治疗方法呢?
一个罕见但关键的干预机会涉及基因定义的代谢改变，这些改变有助于转化。最直接的例子是代谢酶的突变，它永久性地改变细胞代谢，促进恶性肿瘤的形成。目前，AML中的IDH1和IDH2突变最能说明这一模式。这两种基因的干细胞突变都会导致细胞对由此产生的代谢变化产生自主和持久的依赖性。这些都是靶向治疗的吸引人的切入点。突变型IDH1和-2抑制剂在AML患者中的临床疗效已经得到证实，目前正在进行实体肿瘤的临床试验，除了其表观遗传效应外，D-2HG还抑制典型代谢网络中的酶。这些酶包括产生谷氨酸以合成谷胱甘肽的转氨酶，使IDH突变的胶质瘤易受谷氨酸消除和氧化应激增强的影响。这可能为IDH1和IDH2突变肿瘤提供治疗机会。
FH和SDH突变也会造成躯干代谢异常。这些突变诱导了TCA周期的永久性重组，并在临床前模型中导致了许多代谢变化。除了在TCA循环中的作用外，SDH和FH缺陷的癌中高水平的琥珀酸和富马酸损害同源重组DNA的修复。这种修复途径需要依赖酮戊二酸的组蛋白去甲基酶KDM4A和KDM4B。与D-2HG一样，琥珀酸盐和富马酸盐在高浓度下抑制依赖α-酮戊二酸酶，包括KDM4A和KDM4B。缺乏FH和SDH的癌细胞中无效的DNA修复使它们对阻断DNA修复的药物敏感。
研究代谢重编程在抗药性状态中的作用也可能产生新的临床机会。获得性治疗抵抗是导致癌症相关死亡的一个主要因素，而代谢改变可能导致治疗抵抗。通过可逆的非突变机制在细胞毒性治疗中存活的耐受药物的持久细胞就是一个例子。在各种细胞毒性治疗和癌症类型中，这种持久状态依赖于谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)，一种脂质过氧化物酶。抑制GPX4会诱导持久性细胞中脂质过氧化和死亡，并降低对细胞毒疗法有抵抗力的肿瘤的复发。
在某些情况下，癌细胞和微环境之间的代谢相互作用促进了治疗抵抗。非小细胞肺癌的代谢特性可以通过重组基质细胞诱导对EGFR抑制剂的耐药性。癌细胞分泌的乳酸诱导邻近的成纤维细胞分泌肝细胞生长因子，激活癌细胞上的受体酪氨酸激酶c-MET。因此，即使在EGFR抑制剂存在的情况下，癌细胞也能维持致癌信号。PDAC细胞还利用微环境促进耐药。PDAC诱导的巨噬细胞极化导致巨噬细胞释放脱氧胞苷，竞争性抑制化疗药物吉西他滨，降低其疗效。
有些药物引起全身代谢效应，使治疗反应复杂化。PI3K抑制剂抑制肌肉和其他组织的葡萄糖摄取，导致给药后血糖升高和胰腺胰岛素释放。胰岛素激增激活了肿瘤中的PI3K信号，限制了PI3K抑制剂对肿瘤生长的作用。将小鼠置于低碳水化合物、生酮饮食中，可减缓伴随PI3K抑制的高血糖和胰岛素释放，从而提高PI3K抑制剂对肿瘤生长的疗效。
在癌症进展晚期的研究中，癌细胞对OXPHOS的依赖性增加。如上所述，如上所述，体内经历致癌性Kras长期撤药的小鼠PDAC细胞需要OXPHOS才能从休眠中恢复。在慢性淋巴细胞性白血病中，对venetoclax（抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（BCL-2）的抑制剂）的获得性耐药涉及线粒体质量增加和OXPHOS增强。抑制OXPHOS可提高培养物中和体内的venetoclax敏感性。氧化磷酸化还可促进急性髓性白血病小鼠模型对阿糖胞苷的抗代谢作用。阿糖胞苷处理后的细胞和已有的具有阿糖胞苷天然抗性的细胞都显示出增强的氧化磷酸化。阿糖胞苷对AML荷瘤小鼠的治疗保留了高水平OXPHOS的细胞，并且阿糖胞苷耐药细胞对OXPHOS抑制剂敏感。目前尚不清楚为什么细胞在癌症进展过程中对氧化磷酸化的依赖性增强，以及在所有情况下其潜在机制是否相同。然而，这种形式的代谢重塑值得进一步研究，在小鼠模型中具有有效疗效的氧化磷酸化抑制剂目前正在进行第1阶段临床试验。
考虑到这一途径在许多其他组织中是如此重要，OXPHOS抑制剂的治疗窗口是否足够宽?这是一个悬而未决的问题。最近报道的OXPHOS抑制剂对培养的癌细胞的毒性比未转化的细胞或其他具有代谢特性的癌细胞更强，这使得它们能够弥补OXPHOS的损伤。令人鼓舞的是，这些药物还能抑制小鼠体内易感肿瘤的生长，使用的剂量在短期内具有良好的耐受性。目前，我们还不知道是否可以在大型动物和人类身上持续给药，以及药物对心脏、肌肉、大脑和其他耗氧器官的副作用。
类似的问题也出现在其他重塑的通路上，并不局限于肿瘤。谷氨酰胺摄取是体外培养的癌细胞的一个共同特征，早期尝试使用谷氨酰胺类似物(DON)在体内靶向这一代谢途径。DON通过抑制以谷氨酰胺为底物的多种酶，杀死癌细胞，但对胃肠道和其他组织具有毒性，限制了其临床运用。但是最近DON的一个类似物，JHU083，是一种在肿瘤微环境中被激活的前药，改善了治疗窗口。在同基因小鼠模型中，该药物显著降低了肿瘤细胞对谷氨酰胺的消耗，抑制了癌细胞的生长，增加了肿瘤微环境中T细胞对谷氨酰胺和其他营养物质的可利用性。这产生了强大的抗肿瘤免疫，导致肿瘤消退。
将代谢疗法应用到临床实践中，最有可能从药物中获益的患者的确定是一个问题。即使有特异的、有效的、耐受良好的抑制剂，肿瘤之间的代谢异质性也使这一过程变得困难。目前迫切需要能够更好地预测治疗效果的生物标志物，一些肿瘤代谢表型研究进展提示了几种可能的途径。首先，IDH1-和IDH2突变体肿瘤中2-HG的积累是一个罕见的例子，其中代谢物直接显示了致癌的驱动因素和潜在的治疗策略(图4)。质子磁共振波谱可以无创追踪2-HG在IDH突变型胶质瘤中的丰度，通过纵向2-HG测量预测疾病进展和治疗反应。在临床试验中，诊断时可检测到2-HG的肿瘤可分层接受突变型IDH抑制剂。
但是，大多数代谢疗法缺乏生物标志物，常规分子分析（例如DNA和RNA测序）通常被证明不足以代表代谢。但是代谢示踪剂可以原位评估肿瘤的代谢（图4）。13C示踪剂可以追踪营养物质，例如葡萄糖和乳酸，从而表明完整的肿瘤代谢途径。在非小细胞肺癌患者和小鼠体内静脉滴注13C -乳酸，发现肿瘤有转移的倾向，这需要小鼠体内依赖于MCT1的乳酸运输。标记有13C的示踪剂也可以通过使用超极化磁共振成像(MRI)进行无创观察，如在丙酮酸和乳酸之间转移的超极化13C。在人类前列腺癌中，肿瘤分级与MCT1表达及注射过超极化13C 的丙酮酸后13C 乳酸成像相关。MCT1抑制剂正处于临床开发阶段，这些研究提出了确定哪些患者将从中受益的方法。
最后，新的PET探针显示了跟试验治疗相关的肿瘤代谢的特点。尽管18-FDG已经在临床肿瘤学中广泛使用了40年，但它还没有被用于预测对特定代谢治疗的应答效果。一种新的探针18F-BnTP，在肿瘤中的累积与其对OXPHOS的依赖程度成正比。在小鼠肺癌模型中，无论肿瘤是否摄取18FDG，18F-BnTP显像都能预测OXPHOS抑制的敏感性。因为持续进行谷氨酰胺酶抑制剂试验，检测谷氨酰胺摄取的PET示踪剂最近在癌症中广泛应用。肿瘤中，谷氨酰胺酶能够将谷氨酰胺转化为谷氨酸，谷氨酰胺酶抑制剂降低谷氨酸增加谷氨酰胺。在小鼠乳腺癌模型中，在谷氨酰胺酶抑制急性期后，用PET和其他方法都能够检测到这些改变。
总结
最近关于癌症代谢的研究主要关注于评估人和小鼠肿瘤微环境中的代谢表型。这使得人们对肿瘤间的代谢异质性有了更多的认识，扩展了代谢依赖的范围，超越了在培养中主导代谢的经典途径。证据还表明，代谢表型随着癌症的进展而演变，在治疗抵抗和转移的背景下出现了新的依赖关系。未来的研究应进一步探索这些新出现的代谢变化，并设计出针对这些变化的治疗方法。这将需要实验模型，并且该模型能够允许研究者分离和操纵重要的细胞亚群，例如休眠的持续性细胞和转移级联反应中关键点的细胞。本文还预测了在体内评估和量化人类癌症代谢表型的方法，包括代谢组学、同位素追踪研究和代谢成像方面的进一步进展。这些研究最终将使临床肿瘤学家能够根据患者特定的肿瘤代谢调整治疗策略。