多发性硬化症(MS)新药！默克evobrutinib：首个减少神经损伤/炎症关键生物标志的BTK抑制剂!

2021年04月17日讯 /生物谷BIOON/ --德国制药巨头默克（Merck KGaA）近日在2021年第73届美国神经病学学会（AAN）年会上公布了一项安慰剂对照随机II期试验的数据，该试验显示，在多发性硬化症（MS）患者中，口服、高度选择性BTK抑制剂evobrutinib治疗显著降低了血液神经丝轻链（NfL）水平，这是神经损伤和炎症的关键生物标志物。

值得一提的是，evobrutinib是第一个也是唯一一个被证明在MS患者中可减少神经损伤和炎症关键生物标志物的BTK抑制剂。血液中NfL水平升高与神经元损伤和炎症相关，并可能预测未来的脑萎缩和疾病进展。

瑞士巴塞尔大学医院多发性硬化中心主任Jens Kuhle教授表示：：“血液NfL是一种生物标记物，可以监测疾病活动和治疗反应，这可能比MS患者的其他标准临床指标负担更小、更敏感。这些数据提供了evobrutinib在调节多发性硬化症临床进程中可能发挥的作用的关键见解，并进一步表明evobrutinib抑制BTK可减少与多发性硬化症相关的组织损伤。”

在这项evobrutinib治疗复发性多发性硬化症（RMS）患者的安慰剂对照II期试验中，一项事后分析评估了166例有基线NfL值和至少一次基线后NfL值的患者。数据显示，与安慰剂组相比，evobrutinib 75mg BID（每天2次）组在第12周和第24周NfL水平的相对降低幅度最大。目前，与75mg BID暴露当量的每日2次给药方案，正在III期项目中进行评价，该项目计划在2021年完成患者入组。

来自这项II期研究的主要结果曾于2019年发表于《新英格兰医学杂志》。由于NfL升高与MS的临床残疾和脑萎缩有关，这些结果，结合先前证实T1 Gd+病灶和年复发率（ARR）减少的临床试验数据，进一步支持了以下假设：用evobrutinib抑制BTK可能同时影响中枢神经系统（CNS）内MS的炎症和进行性方面。

多发性硬化症（图片来源：epainassist.com）

AAN年会另一份口头报告中，检测了从RMS患者分离的B细胞中的BTK和活化（磷酸化）BTK（pBTK）水平，结果进一步支持evobrutinib对MS患者CNS病理学的影响。pBTK在RMS患者的B细胞亚群中高表达，包括表达T-bet和CXCR3的记忆B细胞。evobrutinib降低了CXCR3+记忆性B细胞通过人CNS内皮细胞单层的迁移，提示evobrutinib可能影响致病性B细胞的活性，调节MS的进展过程。

此外，即将于5月27日在triMS在线会议上公布的一项探索性分析评估了evobrutinib在RMS患者脑脊液（CSF）中的分布与血浆浓度的关系。血浆和脑脊液样本是从II期开放标记延长（OLE）研究中接受75mg BID治疗的MS患者亚群中采集的。所有纳入分析的患者脑脊液中均检测到evobrutinib（n=9）。脑脊液浓度与血浆游离浓度基本一致。这表明evobrutinib除了抑制外周细胞上的BTK外，还可能抑制CNS中表达BTK的B细胞和髓样细胞，这可能影响MS的疾病进展。

默克医疗业务发展全球主管Danny Bar Zohar医学博士表示：“综合来看，目前的临床前和临床数据表明，evobrutinib可抑制参与疾病活动和进展的MS机制。再加上已经发表和呈现的中枢神经系统渗透的属性以及非常高的BTK占位率，这些发现进一步证实了evobrutinib在治疗多发性硬化症患者方面的巨大潜力。”

evobrutinib化学结构式（图片来源：medchemexpress.cn）

多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性中枢神经系统疾病，是年轻人最常见的非创伤性、致残性神经系统疾病。据估计，全世界大约有280万人患有多发性硬化症。虽然症状可能有所不同，但MS最常见的症状包括视力模糊、四肢麻木或刺痛以及力量和协调问题。多发性硬化的复发类型是最常见的。

evobrutinib（M2951）目前正在临床开发中，以探讨其作为治疗多发性硬化（MS）的潜力。该药是一种口服、高度选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK对包括B淋巴细胞和巨噬细胞在内的多种免疫细胞的发育和功能具有重要作用。

evobrutinib被设计用来抑制主要的B细胞反应，如增殖、抗体和细胞因子的释放，而不直接影响T细胞。BTK抑制被认为可以抑制自身抗体产生细胞，临床前研究表明，BTK抑制可能对某些自身免疫性疾病有治疗作用。目前，全球III期临床开发项目正在评估evobrutinib治疗MS，该项目包括2个关键III期研究，EVOLUTION RMS 1和2。evobrutinib目前正处于临床开发，尚未被任何国家批准。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Evobrutinib is the First and Only BTK Inhibitor to Demonstrate Reduction of a Key Biomarker of Neuronal Damage and Inflammation in Patients with MS