【专家述评】新辅助化疗联合内分泌治疗在前列腺癌治疗中的进展

作者：刘明

作者

刘明  侯惠民

作者单位

北泌尿外科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究所 100730

引用本刊

刘明，侯惠民.新辅助化疗联合内分泌治疗在前列腺癌治疗中的进展[J].中华泌尿外科杂志，2020，41（增刊）：14-16.

DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20201125-00004.

摘    要

根治性前列腺切除术在前列腺癌患者中的适应证逐步放宽，但带来了术后切缘阳性率高、复发率高的问题。为改善患者术后病理结局，延缓复发时间及延长生存期，目前已有大量关于前列腺癌新辅助内分泌治疗的相关研究，但现有指南并不推荐新辅助内分泌治疗。已有研究者对高危局限性前列腺癌新辅助多西他赛化疗进行探索，但多数研究存在一定问题，仅少量研究证据等级较高并提示新辅助多西他赛化疗联合内分泌治疗对患者有生存获益。

前列腺癌根治性手术的适应证随着手术技术的进步和人们对疾病的认识也在逐步拓宽。早期指南仅推荐根治性前列腺切除术用于生存期长的低危局限性前列腺癌患者，随后将适应证延伸至中-低危前列腺癌，现在已有研究者开始在局部进展期前列腺癌甚至寡转移前列腺癌患者中进行包括根治性前列腺切除术在内的综合治疗。但适应证的拓宽同时带来了患者术后切缘阳性率高、复发率高的问题，为改善患者术后病理结局，延缓复发时间，延长生存期，许多研究者对前列腺癌的新辅助治疗进行了探索。

内分泌治疗是最早用于前列腺癌根治手术前新辅助治疗的方案，研究者利用术前新辅助内分泌治疗来缩小前列腺体积和病灶浸润程度。早在20世纪60年代，就有学者尝试利用新辅助内分泌治疗改善前列腺癌患者的病理结局及预后^[1]。随后有大量研究者对新辅助内分泌治疗进行了相关探索，但研究结果均提示单纯新辅助内分泌治疗仅能改善病理结局而对生存结局无明显获益。Shelley等^[2]分析了1966—2007年14篇关于新辅助内分泌治疗的研究，结果显示新辅助内分泌治疗可以降低患者切缘阳性率（RR=0.49，95%CI 0.42～0.56，P＜0.01），降低T₃期患者最终的肿瘤分期（RR=1.63，95%CI 1.37～1.95，P＜0.01）以及降低淋巴结阳性率（RR=0.49，95%CI 0.42～0.56，P＜0.02），但对于患者的总生存率（overall survival，OS）或肿瘤特异性生存率（cancer specific survival，CSS）并无改善。Kumar等^[3]的研究纳入1996—2006年针对局限性或局部进展期前列腺癌进行的新辅助内分泌治疗研究，结果显示前列腺根治手术前的新辅助内分泌治疗可以改善患者根治术后病理切缘阳性率（OR=0.34，95%CI 0.27～0.42，P＜0.01），其他病理指标如淋巴结侵犯和局部侵犯程度也有改善并且会随着新辅助治疗时间延长而加强（延长至8个月以上），但对于OS仍无明显获益（OR=1.11，95%CI 0.67～1.85，P=0.69）。

现有的新辅助内分泌治疗研究存在许多不足。首先，目前缺少大样本、长时间随访生存结局的研究，并且患者分层情况不清，许多研究纳入的患者为中-低危局限性前列腺癌，此类患者生存期较长，很难观察到生存结局。其次，目前多数研究中新辅助治疗时间为3～6个月，研究结果提示终点指标随新辅助治疗时间延长而有更显著的改善，但对于新辅助内分泌治疗方案并无统一标准，并且早期的部分研究中采用了甾体类内分泌治疗药物如酮康唑等，此类研究对现有治疗的指导意义较弱。另外，有学者认为新辅助内分泌治疗对于前列腺癌患者无法带来生存获益是由于单纯内分泌治疗无法达到完全抑制组织内雄激素水平的目的，使新辅助内分泌治疗无法对局部以外的肿瘤细胞进行杀伤。Mostaghel等^[4]的研究在黄体生成素释放激素类似物（luteinizing hormone releasing hormone analogue，LHRHa）基础上加用了比卡鲁胺、度他雄安、酮康唑等药物，结果显示联合治疗可以使组织内雄激素水平达到更低，但仍未低到足以使雄激素通路关闭的程度，这导致了新辅助治疗的失败。

目前，欧洲泌尿外科学会指南对于根治术前的新辅助内分泌治疗均不推荐（证据等级Strong），NCCN指南同样不建议患者接受除临床试验以外的新辅助内分泌治疗。

自TAX327研究^[5]证实前列腺癌对于多西他赛的敏感性后，有学者开始探索多西他赛应用于前列腺癌新辅助治疗的可行性，许多研究者开始对前列腺癌新辅助化疗进行探索。早在2004年，Dreicer等^[6]进行了一项单臂、Ⅱ期研究，纳入29例高危局限性前列腺癌患者，新辅助多西他赛治疗后接受根治性手术治疗。结果显示，化疗前后患者PSA有明显下降[（12.00±1.86） ng/ml与（8.42±1.63）ng/ml，P＜0.03]，平均随访23个月后20例无需进行进一步治疗干预。

目前，虽然有许多研究者对高危局限性前列腺癌患者接受多西他赛新辅助治疗进行了探索，但多数研究为Ⅱ期、单臂研究，纳入患者例数少，终点指标多采用PSA反应率、病理缓解率、无进展生存等，较少研究纳入OS或CSS等长期生存指标进行评价。并且，化疗方案差异较大，关于是否联合内分泌治疗，以及化疗药物给药剂量与周期，多数研究并未统一，因此难以得出明确结论。但几项随访时间＞10年的研究^[6-11]结果显示，接受新辅助多西他赛治疗的前列腺癌患者的安全性好、可行性高，整体生存尚可（表1）。

目前，部分研究提供了证据等级较高的结论。Nosov等^[12]纳入44例中-高危局限性前列腺癌患者，其中试验组采用多西他赛36 mg/m²每周3次，共6个周期的给药方式，对照组为直接接受手术治疗。随访11.4年后结果显示，试验组的CSS（90.0%与60.9%，P=0.042）、无生化复发生存率（biochemical recurrence free survival，BFS）（68.5%与37.7%，P＞0.05）和OS（75.5%与54.6%，P＞0.05）均高于对照组，但仅CSS差异有统计学意义，该结论仍需更大宗的研究结果来证实。CHAARTED/GETUG 12研究^[13]纳入了26家中心413例高危局限性前列腺癌患者，评估新辅助多西他赛＋雌莫司汀+雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）方案与单纯新辅助ADT对局部根治性治疗（包含手术及放疗）后生存期的获益，中位随访8.8年后，两组的无复发生存率（relapse-free survival，RFS）有明显差异（62%与50%，HR=0.71）。这提示，对于高危局限性前列腺癌患者，新辅助多西他赛联合内分泌治疗可能使患者获得长期的生存获益。国内仁济医院早在2014年就开始了相关探索^[14]，研究纳入了极高危局限性前列腺癌患者，分别比较了新辅助化疗联合内分泌治疗、新辅助内分泌治疗和单纯手术治疗的疗效。结果显示，虽然新辅助化疗联合内分泌治疗组的患者基线PSA、Gleason评分、分期更差，但术后达到PSA不可测水平的患者比例高于其他两组（81%与73%与48%，P＜0.001），并且中位BFS时间也优于其他两组（19个月与13个月与9个月，P＜0.001），提示对于极高危局限性前列腺癌，新辅助化疗联合内分泌治疗可以使患者获益。

综上所述，在目前前列腺癌根治手术适应证愈发拓宽的情况下，单纯新辅助内分泌治疗并不能给患者带来生存方面的获益，而现有研究证据表明新辅助化疗联合内分泌治疗可能改善患者的生存结局。但目前关于新辅助化疗联合内分泌治疗的方案尚无定论，现有研究的患者筛选标准不一，仍需要进一步的研究来证实其对患者整体生存及远期预后的影响。