观点 | Nature子刊：乳酸杆菌在危重病中的不同作用 / 四六文摘

编译：Blanche，编辑：小菌菌、江舜尧。

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导读

近年来，人们对肠道菌群的认识不断加深，全球非处方益生菌的使用量激增。商业开发的益生菌配方已经获得数十亿美元的利益，在一系列的疾病研究中证实了益生菌的潜在益处。

在重症监护病房（ICU），益生菌的使用与其在预防呼吸机相关性肺炎、胰腺炎、败血症以及治疗新生儿迟发性败血症（LOS）方面的应用已经得到了极大的关注。然而，个别研究在规模和方法上的差异，益生菌菌株的类型、持续时间、剂量上的巨大差异，影响了研究结论的可信度。

论文ID

原名：The differing roles of lactobacilli in critical illness

译名：乳酸杆菌在危重病中的不同作用

期刊：Nature Medicine

IF：27.363

发表时间：2019

通讯作者：W.Joost Wiersinga

作者单位：阿姆斯特丹大学

主要内容

尽管，通常认为益生菌是安全的，但人们担心，在胃肠道环境中，这些活生物体可能通过水平转移抗生素抗性基因而导致抗生素耐药性。此外，在早产儿和重症监护病房患者中，使用益生菌制剂增加了菌血症的风险。然而，确定益生菌与菌血症之间的因果关系还存在一定的困难，因为益生菌的主要组成乳酸杆菌属和双歧杆菌属也是人类肠道菌群的常见成分，因此肠道菌群可能是菌血症的潜在来源，并非益生菌本身。有两项研究进一步阐明了乳酸杆菌的不同作用。一项研究表明，鼠李糖乳杆菌GG菌株确实可以直接引起菌血症并在危重病人中适应性进化，第二项结果表明，在小鼠模型中，通过抑制肠内肺炎克雷伯菌的过度生长，服用某些乳酸杆菌菌株可以预防迟发性败血症的发生。

Yelin和collagues利用2009年至2014年间波士顿儿童医院22000多名ICU患者的监测数据进行了一项大型流行病学研究。共有522名重症监护病房患者服用鼠李糖益生菌GG作为治疗的方法之一，主要原因是患者在入院前服用了益生菌。值得注意的是，没有针对ICU的益生菌管理指南。作者发现，接受这种益生菌制剂的患者患鼠李糖乳杆菌菌血症的风险明显较高。对这些细菌进行全基因组测序，发现鼠李糖乳杆菌菌血症患者血液中菌株与服用菌株在系统分类学上无差异，证实这些益生菌菌株确实是菌血症的来源。此外，作者发现血液中分离的一些菌株发生了突变。需注意的是，服用利福平抗生素进行治疗的患者中鉴定得到突变菌株。表明该益生菌易受环境进化压力的影响。

乳酸杆菌菌血症在危重病中很少发生，其临床意义尚不明确。然而，在522名接受含LGG益生菌治疗的ICU患者中，有6名患者（1.1%）诊断出乳酸杆菌菌血症，但在21652名未接受LGG益生菌治疗的ICU患者中，只有2名患者（0.009%）出现乳酸杆菌菌血症。结果说明表明益生菌治疗后菌血症的风险显著增加。这6名危重病人中没有一人有易感染的因素（如严重的免疫抑制或肠道衰竭的迹象），哪些潜在机制和风险会导致菌血症的进展，目前尚不了解。当然，这些研究发现推动人类对活的微生物如何推动健康、促进作用更深入的理解，以便开发出新一代的益生菌，降低潜在的风险。

在本期的另一项研究中，Singer和collagues使用小鼠模型系统研究了由共生细菌和真菌引起的早产儿新生儿感染迟发性败血症（LOS）。将带荧光标志的肺炎克雷伯菌株定植于新生小鼠的肠道，以便追踪。结果显示，肠道内肺炎克雷伯菌的过度生长并先于病原体进入全身循环，进而导致肠外感染和LOS。然后，无菌小鼠和改变幼鼠遗传微生物组改变小鼠（给母鼠注射万古霉素和庆大霉素的小鼠模型），发现缺失乳杆菌的幼鼠对肺炎克雷伯菌和败血症有更高的易感性，而具有更成熟的微生物群落（含有厌氧菌）对该病表现出抵抗力。值得关注的是，除乳酸杆菌之外的其他菌株同样具有预防感染的效果。随后的一系列实验表明，未成熟新生儿肠道中微生物多样性低和肠道氧水平升高是肺炎克雷伯菌过度生长和LOS风险的主要因素，而具有更成熟微生物群落（含有厌氧菌）则对该病表现出抵抗力。

这两个贡献揭示了益生菌潜在的治疗用途和风险。一个重要的结果说明宿主-微生物群之间的相互作用仍然非常复杂（图1），并且与特定环境（例如，先前抗生素接的触、肠道菌群的成熟和完整性、年龄）和疾病相关。因此，对益生菌患者采取一刀切的治疗方法，不仅潜在的疗效有限，且具有风险。研究表明，小白鼠共栖菌和梭状芽胞杆菌能够分别对万古霉素耐药肠球菌和艰难梭菌产生定植抗性，为微生物治疗取代非靶向给药提供依据。同时，研究面临鉴定微生物衍生分泌因子、细胞成分、代谢物，以及菌种移植的挑战。同时，治疗重复性和患者安全性的人类研究和随机临床试验将是今后努力的方向。

图一、了解益生菌在危重病中的对比作用。（a）Yelin和collagues在研究中表明鼠李糖乳杆菌GG株可直接引起菌血症，并在危重患者中自适应进化具有抗药性。（b）Singer和colleagues表明，某些乳酸杆菌菌株与迟发性败血症的发生有关。他们发现未成熟新生儿肠道中的有氧条件是肺炎克雷伯菌过度生长的主要驱动因素，而具有更成熟微生物群落（含有厌氧菌）对该病具有抵抗力。

结论

对22000名ICU患者进行的流行病学研究表明，接受益生菌治疗的522患者中6人患菌血症；为接受益生菌治疗的21652名患者中2人患菌血症。结果说明，益生菌治疗增加患菌血症的风险。

肺炎克雷伯菌增加肠外感染和菌血症的风险，但微生物成熟，微生物多样性丰富利于抗感染。

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