观点 | Nat. Commun：21世纪的人类微生物组学研究

编译：小菌菌，编辑：小菌菌、江舜尧。

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导读

人体栖息着多种多样的微生物，整个微生物系统是一个动态的，辅助的功能系统，与宿主的生理发育同步地协同发展。人类微生物组学领域已经从对丰富的多样性的研究转变为剖析微生物群落影响人类健康的分子机制的研究。生命早期的微生物组帮助人体训练免疫功能。因此，垂直的，水平的和在环境中获得的微生物及其代谢产物具有塑造发育的轨迹的潜力，对健康具有终身影响。

论文ID

原名：The human microbiome in the 21st century
译名：21世纪的人类微生物组学研究
期刊：Nature Communications
IF：12.121
发表时间：2020.10
通讯作者：Susan V. Lynch
通讯作者单位：加州大学旧金山分校医学系消化内科

主要内容

我们最近对人体支持丰富的微生物生活多样性的理解导致人们对人类微生物的功能基因能力的扩展有了更大的认识。在过去的几年中，人类微生物组研究领域已经从对这些微生物的多样性的研究转变为对微生物组这个动态辅助功能系统和该系统在空间和时间梯度上和寄主协同发展以及随着生理发展和衰落的研究。几个世纪以来，我们已经观察到微生物如何影响人类健康，以及微生物与宿主细胞之间的相互作用如何控制传染病。越来越明显的是，从慢性炎症和新陈代谢疾病到神经系统疾病和癌症的各种病症现在都与微生物组功能扰动有关。这些可能在疾病表现部位或远端粘膜部位或器官系统中局部发生，从而刺激宿主的代谢和免疫学改变。

1 从无菌小鼠而来的见解

1885年，路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）推测，由于与微生物的广泛共同进化史，致癌或无菌（GF）的动物将无法生存。尽管确实可以饲养GF动物，但使用此类动物进行的研究在阐明微生物在哺乳动物发育和健康中的关键作用方面发挥了重要作用。 GF小鼠的寿命较短，盲肠明显增大，缺乏天然抗体，并且维生素K和维生素B12严重缺乏。在遗传易感背景下产生的GF小鼠能够研究宿主遗传学与微生物组之间的关系。例如，传统的IL-10缺陷型小鼠会发展为自发性结肠炎，但它们的GF对等小鼠则既不会发展结肠炎，也不会激活免疫系统18，这表明微生物组是准备发炎的疾病触发因素。但是，GF小鼠的常规化并不总是能挽救观察到的缺陷。在成人中进行常规实验后，以前的GF小鼠对病原体的敏感性增加。此外GF小鼠在IBD和过敏性哮喘模型中表现出异常的不变的自然杀伤性T细胞功能并增加了发病率，这只能在新生儿期通过常规治疗得以挽救，而在成年期则无法挽救。因此，对年龄敏感的微生物程序设计对于免疫功能的建立和训练以及随后的健康结果显得至关重要。使用GF小鼠还提供了微生物群及其产物导致人类疾病的证据，其中患者微生物群的转移赋予受体动物以疾病表型的特征。

2 微生物代谢产物影响生理

饮食，抗菌剂和免疫力等大量外在和内在因素会影响人类微生物群，特别是肠道微生物群，肠道微生物群中微生物的数量最多且种类最多。反过来，微生物组的生物活性产物会影响人的细胞局部以及远端的功能。在单菌落化GF小鼠的研究中，肠道微生物组成员显示出强烈影响哺乳动物能量获取和代谢的作用，并产生一组生理学相关浓度的微生物特异性代谢产物，并且大量进入代谢循环。因此，一个身体栖息地的微生物活动可能会影响远端的生理状况和细胞功能。例如，增加浓度的三甲胺N-氧化物（TMAO）与动脉粥样硬化有关，并依赖于饮食磷脂酰胆碱的肠道细菌代谢，从而通过肠道微生物相互作用来控制心血管疾病，从而为饮食提供了第一个证据。

3 人类微生物组的发展

微生物群在生命的早期遍及身体各个部位，这一过程遵循生态演替原理，并塑造生理和免疫功能。实际上，人类新生儿在4天龄时检测到的细菌与120天龄时的群落结构相关，这表明在微生物演替轨迹中基础微生物的重要性。因此，生命早期的微生物组可以作为对疾病起源的参考，以及发现危险人群并尽早干预以预防疾病发展的能力。例如，婴儿时期的肠道微生物组和代谢功能异常是儿童期特应性和哮喘发展的高风险特征。此外，在哮喘婴儿的高危人群中，粪便中浓度较高的特定微生物衍生的代谢产物促进了已确诊疾病的免疫功能障碍的关键特征。例如，高危婴儿粪便中升高的脂蛋白12,13-DiHOME在原代免疫细胞模型和鼠模型中均诱发过敏性炎症。编码细菌环氧化物水解酶催化12,13-DiHOME产生的基因在高危婴儿的粪便中富集。将这些细菌基因引入小鼠肠道微生物组足以增加12,13-DiHOME的循环浓度并加剧气道过敏性炎症。此外，在一个月的婴儿粪便样本中，这种羟脂的浓度增加或能够产生这种细菌的环氧环氧化物水解酶的拷贝数增加，显着增加了儿童期特应性和/或哮喘发生的风险，强调了早期生命的微生物及其作用疾病发展中的代谢产物。最近，在人类中，直接（电子显微镜）和间接（分子）证据都表明人的中期妊娠在人的胎儿肠道中存在较少但可行的细菌，并且仅在存在胎儿的情况下才分离出胎儿细菌菌株。妊娠激素具有调节胎儿T细胞炎症能力的能力。早在人的妊娠中期，已经证明了具有抗原响应的免疫细胞群的发展，其具有对微生物刺激的反应能力，并在出生后继续发展。因此，垂直，水平和在环境中获得的早期生命微生物及其代谢产物以塑造轨迹的方式影响免疫功能和生理发育，这些轨迹对健康具有终身影响，而更好地理解控制该过程的相互作用至关重要。

4 展望

从生态学上来说，低丰度物种和菌株种群是遗传和功能多样性的重要储藏库。早期了解微生物组组装过程中积累的主要和辅助微生物功能，以及在成熟的微生物群中受到干扰后重新组装，这是理解微生物组功能，稳定性和恢复力的关键。对于这种理解也至关重要的是，在营养底物可获得性的背景下，微生物－微生物和微生物－宿主相互作用的作用决定着竞争性定居和生态位特异性。与野生小鼠相比，在无菌小鼠和实验室小鼠中观察到不成熟的免疫，居住在农场的人类表现出更大的微生物功能多样性和对慢性炎性疾病的易感性。传统的狩猎-采集种群具有动态的微生物谱系，这些微生物具有季节性变化，并且包括在城市居民中绝大部分的微生物物种，而生活方式的变化（包括定居的居住环境）导致游牧种群中疾病保护性微生物的枯竭。因此，可能以改变生活方式和现代化为代价，使最灵活和反应迅速的微生物逐渐丧失对环境的暴露。微生物生态系统管理，包括精确营养和合理的微生物补充，以促进或恢复西方生活方式和城市暴露所侵蚀的微生物功能网络，可能变得越来越重要。
随着我们进入人类微生物组研究的下一个十年，该领域的发展势头需要了解微生物的功能，生产力以及在空间，时间和环境梯度上与人类宿主的相互作用。对应用于纵向收集的样本的平行高分辨率细胞谱分析方法的综合分析，捕获微生物组功能，生产力，宿主反应和人类学测量结果，将使我们与微生物的共同进化以及影响微生物-微生物-宿主相互作用的力得到更广泛的认识。除了广度之外，这种研究还需要深入。从生态系统层面到塑造人类生物学的细胞和分子网络等各个层面的询问都是必要的，以促进利用机械学的见解来利用该领域进行精确的诊断和干预。确定如何成功地重新填充枯竭的微生物功能并在一系列发育阶段，宿主遗传背景和环境暴露方面合理，可持续地重新设计微生物组，是人类微生物组研究的下一个前沿领域。

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