科研 | Cell Metabolism：温暖通过肠道菌群改善骨质流失
编译：依然，编辑：小菌菌、江舜尧。
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骨质疏松症是常见的代谢性骨疾病，其特征是骨量低和微结构恶化。这篇研究发现温暖暴露（34°C）可以通过增加小梁骨的体积、连接密度和厚度来减少卵巢切除术引起的骨质流失，从而改善成年雌性以及年轻雄性小鼠的生物力学骨强度。移植温暖适应的微生物群可表现出温暖诱导的骨骼效应。温暖暴露和移植温暖的微生物群均可逆转卵巢切除所致的胫骨转录组学变化并增加骨膜骨形成。结合宏基因组学和代谢组学分析表明，保暖可增强细菌多胺的生物合成，导致体内更高的总多胺水平。精胺和亚精胺的补充可增加骨骼强度，而抑制体内多胺生物合成则会限制了保暖对骨骼的有益作用。我们的数据表明，温暖暴露可作为骨质疏松症的潜在治疗选择，同时也为其在骨骼疾病中的益处提供了一种解释机制框架。
论文ID
原名：Warmth Prevents Bone Loss Through the Gut Microbiota
译名：温暖通过肠道菌群改善骨质流失
期刊：Cell Metabolism
IF：21.567
发表时间：2020.09
通讯作者：MirkoTrajkovski
作者单位：瑞士日内瓦大学
图文摘要
实验设计
结果
1 温暖的接触可以改善成年期的骨骼强度
衰老会导致骨骼强度和质量下降以及微架构改变。我们使用16周周龄的雌性小鼠暴露于34°C 8周，发现小鼠的尾巴长度增加（图S1A），且当暴露时间增加到一个月时，尾巴边变长会更明显（图S1B）。这个也使得小鼠有更高的尾部温度，却不会改变体温（图S1C和S1D）。温暖暴露的老年雌鼠骨小梁体积（BV）与总胫骨体积之比（BV /总体积[TV]）增加，胫骨的连接密度（图1A–1F）以及尾椎的BV / TV（图1G）增加，而不会影响胫骨的皮质骨（图1H–1J），表明温暖暴露对于小梁骨具有提升效果。这些结构变化也反映在生物力学上水平。股骨的三点弯曲测试显示了屈服点的改善（图1K），高于该屈服点的机械力会对骨骼结构造成永久性损害，这反映了骨骼的完整性（图1L）。然而弹性的差异能量，断裂能量或杨氏模量均未发现明显差异（图1M–1O）。
2 温暖暴露与人体骨折复位且能预防小鼠实验诱导的骨质流失
接下来作者又研究了温暖暴露是否可以起到防止骨质流失的作用。为评估温度与骨质疏松症相关骨折的潜在相关性，我们对全球各国人均髋部裂缝骨折的发生率与纬度之间的相关性进行了元数据分析（图2A和S2A），发现骨质发生率与纬度相关，并且两者之间平均温度和总人口中妇女髋部骨折发生率存在负相关（图2B和S2B）。温度和纬度对髋部骨折的发生率与维生素D无关（图S2C–S2G）。同样，校正钙的摄入量也不会影响纬度对髋部骨折发生率（图S2H和S2I）。为测试温度升高是否可以起到保护作用对骨质流失的影响，作者通过手术切除了16周小鼠的卵巢来诱导原发性骨质疏松症，并分别将它们暴露34°C或室温RT下8周（Ova34°C或OvaRT），以假手术小鼠作为对照（Sham34°C或ShamRT）。温暖暴露降低了食物摄入量，但未受到卵巢切除术的影响（图S2K）。值得注意的是，与通过计算机断层扫描（CT）和均一化小鼠重量（图S2L）评估结果一致，温暖暴露阻止了估卵巢切除术引起的小梁骨BV / TV丢失（图2C），此结果还表现在Ova34°C小鼠体内的骨小梁数，骨小梁厚度和连接性的密度均大于OvaRT小组（图2D–2H）。小梁间距和股骨长度上未检测到差异（图2G和S2M）。卵巢切除术引起的胫骨BV和胫骨宽度减少在Ova34°C小鼠中明显减小到与ShamRT小鼠的水平（图2I–2K）。这个现象不限于长骨，因为作者还发现Ova34°C小鼠的尾椎BV / TV降低至ShamRT对照小鼠的水平（图2L）。这些结构上的改进伴随着Ova34°C小鼠骨骼的脆弱性减少，正如由三点弯曲试验的生物力学测量（图2M–2Q）一样，均显示出与ShamRT对照小鼠除弹性能量外相似的机械性能。
图2.温暖暴露可预防骨质疏松症(A和B)元数据分析显示，每个国家妇女髋部骨折发病率(每10万人)与该国首都纬度(A)或该国日均温度(B)之间的年龄标准化相关性。(C-H)16周龄去卵巢或假手术的雌性小鼠胫骨的骨小梁微结构，然后暴露于34。C，为期2个月(Ova34。C或Sham34。C)，或保持RT(OvaRT或ShamRT)。在温暖暴露结束时的BV/TV(C)、骨小梁数目(Tb.。N)(D)、骨小梁厚度(Tb.Th.)。(E)、连接密度(conn.Dens)。(F)和小鼠的小梁间隔(Tb.Sp)(G) 归一化到它们各自的体重。(H)用于计算的小梁骨的代表性重建(每个由262个切片组成，每组n=8个)。比例尺，100毫米。(I和J)小鼠的皮质BV(I)和宽度(J)，如(C)所示，在胫骨中轴测量，并归一化为体重。
3 温暖暴露改变了小鼠肠道微生物组
最新的证据表明肠道菌群和骨骼代谢之间存在相互作用。温暖暴露会改变微生物群的组成，作者分析了34°C暴露 8周的24周龄的雌性小鼠盲肠和粪便中微生物群16Sr DNA。在892个OTUs中，相对于室温RT，处理的动物有81种不同的丰富度（p< 0.05）。主成分分（PCA）显示所有微生物群落之间可分成两组（图3A）。尽管温暖暴露后的肠道菌群丰富度降低了，但Shannon多样性指数更高（图3B和3C），表明温暖暴露后细菌种类分布更均匀。这一发现在family层面上得到支持（图3D），其中温暖适应的微生物群中毛果科的优势被抑制了。层次聚类展示了温度暴露与微生物组成关联样本的信息（图3E）。
在属上，温暖暴露的微生物群特征表现在Turicibacter属，Ruminiclostridium_6，Akkermansia，Rhodospirillales，Clostridium_sensus_stricto_1和拟杆菌属的增加， GCA.900066575，丁酸球菌，肽球菌科，或Ruminiclostridium的减少（图3F和S3A）。尽管Muribaculum在属水平上减少了，温暖暴露后，该属种的某些OUT急剧增多，表明该属中不同种的生长特性有巨大差异（图3G和S3B）。温暖暴露使得Akkermansia muciniphila大量增加。有趣的是，该种在受冷后抑制，表明Akkermansiamuciniphila持续受到环境温度的影响。
图3.温暖暴露改变肠道微生物群(A)24周龄雌性小鼠暴露于34°C和室温RT2个月的粪便微生物群16SrDNA测序的主成分分析。。每个点代表一只老鼠的粪便微生物群。该分析基于中心对数比(CLR)。(B和C)微生物群样本的丰富度(B)和香农多样性(C)，(D)如上文(A)所示，小鼠在家族水平上的相对微生物群落丰度条形图。
4 移植温暖适应的菌群能防止骨质流失
为了揭示微生物菌群是否在温暖暴露中影响了骨骼参数，作者使用抗生素首清除了肠道微生物。微生物的消除抹杀了23周龄雌性小鼠中温暖暴露带来的股骨力量增加（图S3J–S3N）并限制了温暖介导的小梁BV和胫骨的连接密度增加S3O–S3S）。同样，温暖暴露并没有改变微生物群消耗小鼠的皮质骨（图S3T–S3V）。为研究在病理情况下温暖适应的微生物群重要性，我们使用了切除卵巢的16周龄小鼠，并分别移植温暖暴露或RT圈养小鼠的粪便微生物群（OvaTransp34 °C或OvaTranspRT；图S4A）。
反复的微生物菌群移植并没有影响体重增加，也未改变食物摄入量（数字S4D和S4E）。但是，胫骨测量显示移植前后OvaTransp34°C中的BV比OvaTranspRT小鼠要高（图4A–4C和4E）。与OvaTransRT比，OvaTransp34°C中胫骨BV升高与连接性增强紧密性在菌群移植后变强（图4D），且并不影响小梁厚度，小梁空间和数量（图S4F），以及皮质BV和宽度（图4F–4H）。股骨的骨强度在三点弯曲测试中的不同水平上均有提升（图4I–4M），这些结果表明温暖暴露期间观察到防止骨质流失的保护作用可通过移植温暖适应的肠道菌群获得表型。
图4：在21周大的卵巢切除、接受微生物移植的雌性小鼠中，在小梁水平的两次微型CT测量(开始微生物移植后的第0天和第32天)之间，温暖微生物区移植可防止骨丢失并改善骨强度(A-D)。受体小鼠在第16周切除卵巢，并重复移植34°C暴露的或RT保持的粪便微生物群(OvaTransp34°C或OvaTranspRT)。BV/TV(A)、BV(B)、TV(C)和连接密度(D)。(E)用于计算的骨小梁的代表性重建(每个由262个切片组成，每组n=10个)。比例尺，100毫米。(F-H)测量小鼠胫骨中段皮质BV(F)和宽度(G)，。(H)代表性皮质切片(每组n=10只，每只小鼠每只骨62个切片)。比例尺，0.5 mm。(I-M)小鼠胫骨的生物力学分析，显示弹性能(I)、断裂能(J)、屈服点(K)、极限应力(L)和杨氏模量(M)，所有这些都归一化到它们的体重。数据显示为平均值±SD(n=10个/组)。显著性计算采用Mann-Whitney t检验，*p<0.001；**p<0.01；*p<0.001。
5 温热暴露和温热微生物改善卵巢切除诱导的转录骨重塑
为了解析骨重塑的效果和机制，作者对34只卵巢切除和假手术小鼠分别暴露于34℃和RT，及卵巢切除但移植了温暖暴露后的肠道菌群的小鼠的胫骨进行了RNA测序。卵巢切除引起了的转录组深度改变，而去除卵巢的小鼠保持在34℃时，这些改变明显减少(图5A和5B)。温热暴露可部分或完全降低卵巢切除诱导的转录水平的改变(93.2%来自上调，86.4%来自下调)(图5C)，表明温热暴露对雌激素缺乏诱导的转录骨重建具有重要的保护作用。RT和34℃下去卵巢小鼠相比，其与细胞外基质重组相关的胶原生物合成和降解的路径表达具有差异，表明温暖暴露在转录水平使得骨重建通路上发生了的改变(图5D)。比较分析表明，去卵巢小鼠和未去卵巢小鼠与它们各自的RT对照组相比较，反应重叠保持在34°C。 (图5I和S5A-S5C)。具体地说，在ShamRT与34°C之间解除管制的21条通路中，在去卵巢的小鼠中，有20条通路(95%)因热暴露而改变(OvaRT比34°C)。
比较分析表明，暴露于34°C 的去卵巢小鼠和未去卵巢小鼠与它们对应的RT控制组高度重合(图5I和S5A-S5C)。具体地说，在ShamRT与34°C组之间解除管制的21条通路中，温暖暴露改变了其中20条通路(95%) (OvaRT 对比34°C处理组)。
移植温暖适应微生物群给切除卵巢小鼠(OvaTransp34)比移植RT适应微生物群小鼠 (OVA-TranspRT)相比，骨骼基因的转录水平也发生了改变(FDR<0.01和|log2FC|>1)(图5e)。为了研究移植温暖适应的微生物群是否能发挥与温暖暴露类似的作用，即减轻卵巢切除引起的转录调控失调，作者分析了OvaTransp34°C与OvaTranspRT对照组比较改变的基因(如图5c所示)。有趣的是，当切除卵巢的小鼠移植温暖适应的微生物群，59%的转录水平的变化减少或逆转，有94%基因表达下调 (图5F中以绿色显示)，此结果类似于温暖暴露的直接影响(图5F和5G)。在微生物群移植的切除卵巢小鼠的前10条解除调控路径中，作者还观察到了与温暖暴露诱导的变化相似的路径(图5H)。这些数据表明，移植温暖适应的肠道菌群抑制卵巢切除的诱导的转录变化。
图5.温暖微生物群移植改善卵巢切除诱导的转录去调控(A)平均差值图(MD图)24周龄雌性小鼠16周龄时去卵巢或假手术，然后在RT中保持2个月(分别为OvaRT和ShamRT)的胫骨之间的对数折叠变化基因表达(MD-Plot)显示为平均CPM。红点表示增加的基因，蓝色表示为FDR<0.05选择的基因减少。(B)24周龄雌性小鼠胫骨之间基因表达对数倍数变化的MD-Plot图，这些雌性小鼠在16周龄时切除卵巢，然后保持在34℃ 2个月(Ova34°C)，与ShamRT相比，显示为平均CPM。为FDR<0.05选择的基因中，红点表示增加，蓝色表示表示减少。(C)以红色(|log2Fc|>1；OvaRT与ShamRT)显示的去卵巢小鼠在RT时的对数倍数变化与在34℃暴露于去卵巢小鼠时相同基因的对数倍数变化的比较(|log2Fc|>1；OvaRT与ShamRT)。C以蓝色显示(|log2FC|>1；Ova34℃与ShamRT)。(D)OvaRT和Ova34胫骨之间十大最不受调控的反应组路。。(E)比较21周龄去卵巢、接受微生物群移植的雌性小鼠(OvaTransp34)胫骨之间基因表达的p值和对数倍变化的火山图。C或OvaTranspRT)，如图4A-4E所示。绿点，|log2FC|>1；蓝点，p<0.01；红点，p<0.01 移植。绿色显示当小鼠移植温暖微生物群时，表达减少或恢复的基因。(G)比较(C)中的基因(|log2Fc|>1)的对数折叠变化，使用来自(F)的鼠组：OvaRT与ShamRT(RED)和OvaTransp34℃与OvaTranspRT(蓝色)。(H) OvaTransp34的和OvaTranspRT小鼠相比，胫骨之间前10个调控路径。(I) 来自34℃和RT小鼠胫骨之间前10调控路径。
6 温热暴露和温暖微生物群促进骨膜骨形成
为了进一步了解温热暴露提高骨强度的机制，作者研究了负责骨重建的细胞数量和活性。在动态平衡过程中，成骨细胞和破骨细胞的活性处于平衡状态。在骨质疏松的情况下，整体的骨重建增加，破骨细胞的活性优于成骨细胞，导致骨质流失。与RT-HOST对照组相比，切除卵巢小鼠股骨中段的皮质骨显示骨膜矿化表面特异性增加，而皮质内表面和骨小梁矿化(在股骨头测量)没有受到影响(图6A-6C和S5D)。温热暴露的卵巢切除小鼠的骨钙素水平较高，说明成骨细胞活性的增加，但在假手术对照组中则没有发现 (图6D和S5E)。与温暖暴露一致，在移植了温暖适应微生物群的卵巢切除小鼠中，骨膜矿物沉积率(MAR)的特异性增加(图6E-6I和S5F)，表明温暖暴露和移植温暖微生物群可能通过类似的机制介导相似的效果。在温暖暴露或温暖微生物群移植后，破骨细胞数量在任何一组中都没有差异(图6J-6L；数据未显示)。作为骨吸收标志物的循环CTX-1水平也支持这一结果，因为在卵巢切除、不切除和移植了温暖适应的微生物群的小鼠中，CTX-1水平均未发生改变 (图6M和S5G)。值得注意的是，骨重建效应与胶原沉积、骨矿含量和循环维生素D水平无关，但这些参数在任何一组之间的差异(图S5H-S5K；数据未显示)。这些数据表明，温暖暴露或温暖微生物群移植改变了成骨细胞活性和破骨细胞数量之间的平衡，有利于骨形成。
图6.温热微生物群移植增加了24周龄雌性小鼠注射钙黄绿素后的骨膜骨形成(A和B)、骨膜(A)和皮质内(B)矿化表面，这些小鼠在16周龄卵巢切除并暴露在34°C 2个月后增加了骨膜骨形成(A和B)和皮质内(B)矿化表面。。(C)用于定量的股骨中段钙黄绿素荧光图像(n=6)。
(D)如(A)所述，小鼠血浆中的骨钙素水平。21周龄去卵巢微生物群受体雌性小鼠胫骨(OvaTransp34°C)的骨膜矿化表面(E)、骨膜矿化表面(F)、皮质内矿化表面(G)和皮质内矿化表面(H)(E-I)(E-I)，骨膜矿化表面(E)、骨膜矿化表面(F)、皮质内矿化表面(G)和皮质内矿化表面(H)。OvaTransp34或OvaTranspRT)，如图4A-4E所示。(I)股骨中段钙黄绿素荧光图像(n=6)，用于定量。比例尺，0.5 mm。(J-L)TRAP染色定量(J)所示的(A)和(K)所示的(E)小鼠股骨小梁中破骨细胞的数量。(L)(J)和(K)中所示的量化的代表性图像(n=6)。箭头对应于TRAP信号。比例尺，50毫米。(M)小鼠血浆中CTX-1水平，如(J)和(K)。数据显示为平均值±SD(n=6/组)。显著性(p值)采用Mann-Whitney t检验，*p<0.001；**p<0.01；*p<0.001。
7 温暖的暴露增加了多胺的产生，影响了成骨细胞活性，降低破骨细胞分化
为了研究温暖期间微生物群与骨骼之间的联系，作者对34℃暴露8周的24周龄雌性小鼠的肠道微生物群进行了元基因组分析。与RT对照组相比，在确定的536条路径中，有134条在温暖暴露的动物的粪便中差异富集。在前十个调控路径中，据多胺合成路径显示，负责多胺产生的关键基因水平较高，而参与多胺降解过程的基因水平较低(图7A、7B和S6A)。深入分析元基因组数据表明，在温暖暴露期间Akkermansiamuciniphila， Bacteroides以及Alitsipes的增殖可能是多胺生物合成的主要贡献者(图S6B)。相反，微生物群降解精胺和亚精胺的路径的下调可能归因于来自Muribaculaceae或者 Lachnospirae属的细菌的减少(图S6C)。
为了直接测试元基因组数据相关的多胺代谢物是否实际增加，作者开发了基于同位素稀释的亲水相互作用色谱与靶向串联质谱(HILIC-MS/MS)相结合的方法来绝对定量多胺代谢物。与元基因组学分析一致，温暖暴露的小鼠粪便中腐胺、N1-乙酰腐胺、N1-乙酰亚精胺和精胺的浓度更高(图7C、7D和S6D)。这与温暖暴露小鼠盲肠中较高的精胺水平或移植温暖微生物群小鼠中的N1-乙酰亚精胺和N1N12-乙酰亚精胺水平升高有关(图7C、S6E和S6F)。
作者在原代成骨细胞或破骨细胞分化过程中，使用了不同的浓度精胺和亚精胺处理细胞，来评估多胺对骨细胞活性的影响。在分化过程中，在破骨细胞中补充高(但不是低)剂量的精胺和亚精胺会导致组织蛋白酶K(CTSK)、TRAP 5(Trap5b)和基质金属蛋白酶9(Mmp9)的下调，这些都是破骨细胞活性和分化的标志(图7E、7F和S6G)。破骨细胞分化标志物表达的减少与TRAP染色检测到的已分化破骨细胞数量的减少有关(图7G和S6H)。精胺以剂量依赖的方式增加成骨细胞骨钙素(OCN)和护骨素(OPG)的表达(图7H)。类似地，升高的亚精胺水平增加了骨桥蛋白(OPN)、护骨素(OPG)和核因子κB受体激活剂配体(RANKL)的表达，表明成骨细胞功能增强(图7I)，同时RANKL/OPG比值降低，这可以解释破骨细胞生成减少的原因。当精胺和亚精胺加入到成骨细胞中时，碱性磷酸酶(ALP)的活性增强，这支持了这些观察结果(图7J-7K)。这些数据表明温暖暴露和温暖微生物群移植过程中体内成骨细胞功能的提升，并证明了多胺可以介导成骨细胞活性的增强。
最后，作者通过体内试验验证了多胺生物合成在介导温暖诱导的骨骼效应中的必要性。在老年雌性小鼠中补充多胺增加了股骨的屈服点、弹性能量和骨折能量，此效果与温暖暴露的小鼠相似(图7L-7P)。相反，在股骨三点结合试验中，用多胺抑制剂-二氨基氮烯乙酰脲酸酯(DA)治疗温暖暴露的老年雌性小鼠，则会消除了温暖诱导的屈服点和弹性能的增加 (图7L-7P)。
图7.多胺的微生物生产介导温暖对骨的效应(A)条形图上的温暖效应，该条形图代表了对24周龄雌性小鼠粪便和盲肠样本中细菌多胺生物合成和降解途径的荟萃组学分析，这些小鼠暴露在34°C或在RT2个月。显着性表现为：*p<0.001；**p<0.01；*p<0.05。(B)多胺生物合成途径的图形表示，其中数字(来自keg命名的酶)表示来自小鼠粪便样本的肠道微生物群存在的各个基因的水平，如(A)所示。温暖暴露后，绿色圆圈表示增加，红色圆圈表示减少，黑色圆圈表示浓度不变。3.5.3.11，胍丁酶；4.1.1.7，苯甲酰甲酸脱羧酶；2.3.1.57，腐胺乙酰转移酶/精胺-亚精胺N1-乙酰基转移酶；4.1.1.50，腺苷蛋氨酸脱羧酶；2.5.1.16，亚精胺合成酶；4.1.1.96，羧基去甲精胺脱羧酶。(C和D)热图(C)或与绝对多胺水平(D)相关的热图，显示使用HILIC-MS/MS测量24周龄雌性小鼠暴露于34°C 2个月与RT对照组中粪便或盲肠样本中多胺的倍数变化。；或21周龄卵巢切除、接受微生物群移植的雌性小鼠的盲肠(盲肠OvaTranspl34°C)。QPCR检测不同浓度精胺(E)或亚精胺(F)作用下原代破骨细胞(E和F)相对mRNA表达水平。(G)在精胺或亚精胺存在的情况下，将多核和TRAP+分化的破骨细胞数量归一化为细胞总数。下图：在精胺或亚精胺存在下分化的破骨细胞的TRAP染色的代表性图像(每种情况下6孔)。比例尺，200毫米。用qPCR检测不同浓度的精胺(H)或亚精胺(I)对原代成骨细胞(H和I)mRNA相对表达量的影响。
(J和K)不同浓度的精胺(J)或亚精胺(K)对成骨细胞培养的相对碱性磷酸酶(ALP)活性的影响。23周龄雌性小鼠RT保存(RT)、温暖暴露(34只)股骨三点弯曲试验的(l-P)生物力学分析。C)补充新配制的多胺混合物并保持RT(RT-多胺)，或提供50 mM DA并保持在34°C (34°C -DA)。每隔一天在饮用水中补充多胺和多巴胺。面板显示屈服点(L)、弹性能量(M)、折断能量(N)、极限力(O)和杨氏模量(P)，这些数据与牺牲时的体重值归一化。数据显示为平均值±SD(n=8个/组)。显著性计算采用单因素方差分析，*p<0.0 5；**p<0.0 1；*p<0.001。显著性(p值)除(A)和(L)-(P)外均采用Mann-Whitney t检验，*p<0.001；**p<0.01；*p<0.001。
讨论
在成年期间，骨骼会经历永久性的重塑，使骨骼能够适应环境，并对连续的微骨折做出反应。这种重塑通过破骨细胞和成骨细胞活动之间的精确耦合来保持平衡。在衰老过程中，这种微妙的平衡会被破坏，逐渐导致骨病。该研究数据显示，骨重建在很大程度上受到环境温度的影响，温暖的暴露会改善骨小梁和皮质骨的结构和强度。有趣的是，在小鼠体内，尽管发育期间的温暖暴露确实可以导致骨骼的延长，但在发育后期和成年中期施加热量并不会改变骨骼长度(因此表面积与体积的比率)，但仍然可以增加了骨骼的强度和质量。因此，将温暖适应的微生物群移植到年长的女性和年轻的男性身上，可以减少维生素D和钙的消耗，这表明在小鼠身上观察到的结果可以移植到人类身上。
这项研究工作表明，超过90%的卵巢切除诱导的骨骼转录变化被温暖所抑制，59%的转录变化是通过将温暖适应的微生物群移植到卵巢切除小鼠身上而被抑制的。这些治疗措施对骨质流失的整体骨改变具有重要保护作用。温暖暴露影响微生物群中多胺生物合成途径的研究结果表明，这些变化可能与对骨量和强度有影响，可能还与多胺水平影响其他组织有关。衰老与多胺水平的下降有关，补充多胺可预防多种与年龄相关的疾病，包括记忆障碍、心血管疾病和癌症，同时还能延长各种生物的寿命。因此，温暖诱导的微生物群介导的多胺生物合成增加可能具有普遍的生理重要性，可能远远超出骨相关研究的范围，影响几种与年龄相关的疾病，并延长健康寿命。
该项研究的局限性在于没有解析温暖暴露调控微生物群的上游机制。这些变化不太可能是由于温度直接的影响，因为当作者将老鼠暴露在34°C的环境中时，它们的体内温度没有受到影响。温暖暴露期间食物摄入量和运动量的减少也有可能在一定程度上影响微生物群组成；这些需要后续研究工作来厘清肠道微生物响应环境温度升高的最初触发因素和路径。同样，虽然这项研究表明多胺和肠道微生物群有直接或间接的重要贡献，但不排除可能存在其它的微生物群。
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