Cell重磅：用益生菌治疗大脑疾病，改善社交行为

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越来越多的证据表明，肠道微生物组能通过“肠-脑轴”来帮助调节大脑功能。因此，寻找神经系统疾病的原因和治疗方法时，不能只局限于大脑。

北京时间3月11日，发表在《Cell》上的一项最新研究中，来自美国贝勒医学院领导的研究团队发现，肠道微生物也会导致与复杂神经系统疾病相关的某些症状。因此，解铃还需系铃“人”，基于微生物的疗法，即用肠道细菌可以治疗特定的大脑疾病，改善社交行为。

许多传统观点认为，神经系统疾病的核心症状是由影响大脑发育和功能的遗传变异所引发的。然而，作为另一个重要变异来源的肠道微生物组，也可以通过“肠-脑轴”影响宿主的特定行为。因此，揭示宿主遗传变异、肠道微生物组及其对复杂行为的相互作用至关重要。

研究人员发现，在神经发育障碍的小鼠模型中，多动症是由宿主遗传基因控制的；而社交行为缺陷则是由肠道微生物组介导的。

出乎意料的是，当研究人员用一种促进肠道中生物喋呤家族化合物产生的特定微生物干预小鼠，可以改善动物的社交缺陷，然而，却不能改善其多动症的行为。

研究通讯作者、贝勒医学院记忆与大脑研究中心主任Mauro Costa-Mattioli博士说：“我们既是宿主基因，也是微生物基因的载体。虽然大多数的研究焦点都在宿主基因上，然而，肠道微生物组同样是遗传信息的一个重要来源。”

在这项研究中，该团队提供了一种不同的角度来看待神经系统疾病及其治疗方法。在这类疾病中，人类基因和微生物基因相互作用并导致了疾病的发生。研究人员强调，有效的治疗可能需要同时针对大脑和肠道，以充分解决所有症状。此外，该研究还探讨了癌症、糖尿病、病毒感染或其他神经系统疾病等复杂疾病涉及微生物组的可能性。

在人体中研究这些复杂的相互作用是极其困难的。因此，该团队研究了一种具有神经发育障碍的小鼠模型，该模型小鼠会缺乏Cntnap2基因的两个拷贝（Cntnap2–/–小鼠）。它们表现出社交缺陷和过度活跃的多动症行为，与在自闭症谱系障碍（ASD）患者中观察到的情况相似。此外，与没有修改基因的小鼠相比，这些基因缺陷小鼠和许多患有自闭症的人一样，它们的肠道菌群的组成也发生了变化。

研究第一作者、Costa Mattioli实验室分子和人类遗传学博士生Sean Dooling说：“我们可以区分微生物组和动物基因突变对行为变化的影响。这表明，在研究健康和疾病中，肠道微生物组不应该被忽视，它也是一个重要的变量。”

随后，研究人员进一步研究了肠道微生物组对动物社交缺陷影响的机制。根据他们之前的工作，研究人员使用罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）来治疗小鼠。

罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）几乎天然存在于所有脊椎动物和哺乳动物肠道内。2003年，我国卫生部已批准了罗伊氏乳杆菌可作为人类保健品的微生物菌种，且该菌已是国际上公认的新型益生乳酸菌，具有很高的理论研究和生产应用价值。

研究人员发现，罗伊氏乳杆菌也可以恢复小鼠的社交行为，但不能纠正Cntnap2-/-小鼠的过度活跃行为。

然而，当研究人员给社交障碍小鼠注射四氢生物蝶呤合成途径的代谢物时，宿主肠道内罗伊氏乳杆菌的代谢物也随之增加；而用代谢物代替细菌治疗后，小鼠的社交缺陷也得到了改善。

也就是说，该研究提供了至少两种潜在方法，即利用肠道细菌或细菌诱导的代谢物调节大脑功能。

这项研究能否为治疗神经疾病带来新的突破？虽然现在下结论还为时过早，但研究人员对他们这项研究的转化意义充满希望。

该研究强调了用益生菌或细菌激发针对肠道微生物组的安全有效的疗法。研究人员表示，随着对这些细菌有了更进一步的了解，将有望更精准有效地利用它们的力量来帮助治疗人类复杂的大脑疾病，甚至更多疾病。

Costa-Mattioli说：“尽管科学进步带来了基因操纵的希望，然而对于调节人类基因来治疗疾病仍存在很多困难，但调节我们的肠道微生物组就是一种有趣的非侵入性的替代方法。我从来没有想到肠道中的微生物可以调节行为和大脑功能。现在看来，基于微生物的策略或许真的是治疗神经功能障碍的一种可行性疗法，想法虽疯狂，但却令人兴奋。事实上，罗伊氏乳杆菌目前正在意大利对自闭症儿童进行临床试验，我们也计划很快开始自己的临床试验。”

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.009