MRI征象预测小儿重型创伤性脑损伤后的长期不良神经功能结局或死亡风险
如何识别儿童重型颅脑损伤（TBI）患者是否有死亡风险或伴随整体神经功能预后不良仍然是一个挑战。磁共振成像（MRI）可以检测TBI引起的多种脑部病变，但最具预测性的病变类型和部位仍有待确定。加拿大5家儿童医院的儿科重症监护室前瞻性招募了42名诊断TBI的危重患儿。对28个感兴趣区域的亚急性期磁共振成像（MRIs）所检测到的征象进行评估，包括脑出血、脑疝、脑水肿、中线移位、脑挫伤或弥漫性轴索损伤（DAI）的部位等。结果发现以下5个MRI变量为不良预后的稳定预测因子：小脑幕切迹疝、顶叶DAI、皮质下白质DAI、胼胝体后部DAI和前颞叶脑挫伤。研究发表在2021年3月31日的Journal of Neurotrauma上。
DOI: 10.1089/neu.2020.7514
创伤性脑损伤（TBI）是儿童和青少年死亡和残疾的主要原因。这些损伤通常会导致终身后遗症，包括身体残疾、记忆问题和学习障碍。存活儿童的神经功能与后存在显著差异。在TBI后的早期阶段建立可靠的预后指标仍然是一个挑战，因为临床和损伤相关因素只能适度预测长期神经功能。目前评估TBI后预后涉及广泛的临床评估和基础神经影像学研究，典型的计算机断层扫描（CT）。虽然CT足以诊断和评估神经外科干预的必要性，但它对检测许多重要病变，如弥漫性轴索损伤（DAI）的敏感性较低，妨碍了其对长期功能结果的预测作用。当无法识别有预后不良风险的儿童，很难做出正确的决策水平，以及计划早期康复和可能改善长期功能的干预措施。
磁共振成像（MRI）为检测常规CT成像忽略的损伤提供了一个机会，而磁共振成像检测到的损伤先前已被报道与功能结果相关。TBI的复杂神经病理学包括原发性和继发性损伤机制之间的相互作用，包括局灶性损伤（如挫伤和出血）和弥漫性轴索损伤（DAI）。DAI是由于外伤使颅脑产生旋转加速度和/或角加速度，使脑组织内部易发生剪力作用，破坏白质的完整性，并已被证明在功能结果中起着关键作用。儿童患者特别容易受到这些类型的剪切损伤，因为发育中的大脑含水量较高，髓鞘数量减少。MRI序列，如弥散加权成像（DWI）和T2*加权梯度回波（T2*GRE）序列成像对这些类型损伤的敏感性是独特的。因此，MRI在改善预后模型方面具有巨大潜力，可纳入患有危重儿童和青少年的TBI患者临床监护中。
由于MRI对多种疾病的检测灵敏度提高，因此在TBI后可产生大量的数据。这使得识别与预后模型最相关的MRI特征成为一个挑战。为了总结这些丰富的MRI数据，已经开发了多种MRI评分方案，最显著的是病变深度模型，然而，这些模型未能预测长期功能结果，限制了其在临床环境中的适用性。目前尚不清楚MRI检测到的病理类型和部位应包括在预后模型中。
本研究进行了一项前瞻性多中心研究，以评估亚急性期MRI数据在预测脑外伤后长期预后模型中的应用。首先，建立了第一个预后模型，利用临床变量和一个新的综合MRI评分，来预测儿童TBI后出现不良神经功能结局或超过一年的死亡风险。然后我们使用随机森林（RF）机器学习算法检查所有MRI变量，以客观确定最具预测性的MRI特征，并制定第二个预后模型。
病人招募和数据收集
从加拿大的5个PICU中连续招募5至17岁患有轻度、中度和重度TBI的儿童。在PICU入院期间收集人口统计学信息、创伤相关数据和临床预后因素[如格拉斯哥昏迷评分（GCS）]。前瞻性研究方案包括收集磁共振成像，以确定磁共振成像结果是否有作为预后生物标志物的价值。这项研究得到了所有5家参与医院伦理审查委员会的批准。在收集数据之前获得父母或监护人的同意。
磁共振成像
作为研究方案的一部分，在临床1.5T扫描仪上采集MRI采集序列，包括T1加权、T2加权、扩散加权、液体衰减反转恢复（FLAIR）和T2*加权梯度回波序列。目标是在TBI后2周内进行磁共振成像，并根据临床情况确定时间，适应症和/或临床稳定性。
在本研究中，DAI是通过FLAIR、DWI和T2*GRE进行放射学定义的。DAI的诊断基于FLAIR高信号、弥散受限和T2*GRE敏感性。MRI评估工具和评分程序由专家小组开发（见附录）。委员会认证的儿童神经放射科医生（EW）对每个MRI进行编码，以确定是否存在62个损伤变量：脑血肿、小脑幕和/或枕骨大孔疝、脑撕裂伤、脑水肿、中线移位，以及28个感兴趣区域的脑挫伤或DAI的存在和位置（ROI，见附录）。根据这些数据，得出每个受试者的MRI综合得分（见附录）。MRI评分范围从0到37，0代表无病理改变，37代表最严重的病理改变和/或最高DAI的ROIs。
整体神经功能和死亡率结局
每个儿童的功能结局或死亡率采用儿科大脑功能分类（PCPC）进行评估，PCPC是为PICU患者制定和验证的神经功能和死亡衡量标准。PCPC评分范围为1（对应于正常功能）到6（对应于死亡）。在伤后一周内收集“伤前”评分，以评估伤前神经功能。在TBI后12个月或12个月以上，通过电话采访父母收集长期PCPC评分。如果无法通过电话联系到父母，PCPC是从医生的医疗记录中收集的，这些记录来自后续诊所的神经系统评估。功能状态或死亡被定义为基于长期评估时PCPC评分与损伤前功能相比降低的二元结果。不利结果定义为△PCPC>1，有利结果定义为△PCPC小于等于1。
统计分析
采用多元回归模型（受试者操作特征曲线下面积[ROC]）分析人口统计学和临床预后因素、MRI综合评分和不良预后之间的关系。研究了两个回归模型：（1）由Haghbayan等人（受伤年龄、GCS评分和瞳孔反应性）提出的3个临床因素组成的线性模型，先前被证实为最具预测性的独立变量；（2）由这些临床因素和综合MRI评分组成的线性模型。进入多变量模型的少数预后因素的基本原理是基于本研究小样本量。两个线性模型的比较采用了两条相关ROC曲线的Delong检验。
为了克服可纳入线性多变量模型的预后因素数量有限的问题，并确定可解释MRI综合评分预测效用的MRI特征，采用非线性回归分析来生成包含MRI数据集中所有62个变量的回归模型。RF是一种机器学习算法，它使用Breiman-Cutler变量重要性度量（VIMP）评估每个变量的预测性，因此较大的VIMP值代表最具预测性的变量。根据Oyefade等人的程序。对标准RF方法进行了修改（完整描述见附录），包括通过生成三个预测模型在两步过程中选择变量。第一个模型包括所有MRI变量。第二个模型包括从上一个模型中减少的具有阳性VIMP测量的MRI变量数量。第三种模型包括最少和最具预测性的MRI变量，仅选择通过先前两种RF模型仍具有预测性的变量。每个RF模型的预测值通过ROC曲线、百分比错误率和百分比方差进行评估，通过限制每个模型中的树数和深度，使过度拟合最小化。所有分析均使用Rv3.5.2和random forest SRC软件包v2.9.1.31进行。
2009年至2012年为ATBI研究招募时间；最后一名患者的长期随访于2013年完成。符合该研究资格标准的129名患者中有58名（45%）参与了该研究。未纳入的原因如图1所示。
58名儿童和青少年中有42名（72%）完成了MRI和PCPC的完整测量（图1）。未获得磁共振成像的主要原因是主治医生认为获得研究磁共振成像时使用镇静及麻醉，将对患者带来不适当的风险。另一个原因是病人在接受核磁共振检查之前出院，不愿意回医院做核磁共振检查。42例患者中38例（90%）在伤后2周内（1-11天）进行了磁共振成像，其余4例分别在伤后18、29、65和91天进行了磁共振成像。磁共振成像中位数为损伤后3.86天（IQR=5.08天）。在表1中，本研究比较了参与MRI研究的42名患者的患者特征，包括研究地点、性别、年龄、GCS、瞳孔反应性、PCPC转归和死亡率，以及16名MRI缺失和/或转归数据不能纳入MRI研究的患者。表2：MRI识别大脑病理学的概述。
长期神经功能结局
42名患者中有26名（62%）的PCPC评分采用家长访谈法。随访时间11.8～18.8个月，平均12.6±1.51个月。42名患者中有16名（38%）的PCPC得分来自医疗记录。术后随访12.0～53.3个月，平均31.1±12.0个月。
线性建模
综合MRI评分用于长期不利的整体神经功能结局或死亡的线性预测模型（图2）。3个临床变量（受伤年龄、GCS和瞳孔反应性）显示对不良功能结局或死亡的预测适度（AUC=0.613）。将MRI综合评分纳入预测模型后显著改善了对功能性结局或死亡的预测（AUC=0.752；p=0.03）。
非线性建模-随机森林
RF分析随后用于评估神经放射科医生编码的所有MRI病变的特定特征的预测价值（见附录中的表格）。我们确定了13个具有阳性VIMP测量值的MRI变量，并将其纳入第二个模型。在这13个变量中，有5个（38%）通过先前的RF模型仍然可以预测不良结局或死亡。这5个最具预后的MRI变量从最具预测性到最不具预测性依次列出：顶叶DAI、胼胝体后部DAI、皮质下白质DAI、小脑幕切迹疝和前颞叶脑挫伤（图3）。
本研究比较了这3个非线性模型的预测效用。第一个模型由MRI数据集的所有变量组成，AUC为0.755。第二个模型由13个MRI变量组成，AUC为0.849。第三个模型，包括5个最具预测性的MRI变量，AUC为0.845。将损伤年龄、GCS和瞳孔反应性这3个预测性临床变量添加到这5个MRI变量中，并不能改善最终模型（AUC=0.800）。与AUC一起，错误率和解释的方差百分比被用来进一步描述每个MRI预测模型的预测值（图4）。第三个模型的总体错误率为7.14%，解释了39.3%的方差，这是模型中变量对数据方差的一种度量，优于所有线性和非线性模型。
磁共振图像，临床和结果特征
图5、图6、图7和图8显示了磁共振成像（MRI）上显示的DAI和其他病变的病例，以及参与本研究的4名患者的临床和结果特征，并在图例中进行了描述。图5和图7所示的2名患者在受伤后12个月时的入院GCS均为3分，PCPC评分为3分（中度残疾）。图5中病例的MRI评分为12分，图7中病例的MRI评分为20分。比较这两个磁共振成像上可见的病理，说明了研究人员和临床医生在使用磁共振成像进行预测时所面临的挑战。与图7中的患者相比，图5中的患者似乎有较少的病理学表现，但两名患者的12个月整体功能结果得分相同。
本研究利用42例危重儿童TBI的前瞻性多中心研究数据发现一个多变量模型，包括MRI综合评分和临床预测变量，与TBI后12个月整体神经功能预后不良或死亡风险相关。与仅包含基本临床预测变量（年龄、GCS和瞳孔反应性）的多变量模型相比，这个仅由5个MRI特征组成的模型显示出更好的预测能力。确定与不良功能结果最密切相关的神经影像学表现：顶叶DAI、胼胝体后部DAI、皮质下白质DAI、小脑幕切迹疝和前颞叶挫伤。
本研究确实存在一些局限性。比如无法将符合本研究资格标准但未入选的患者的人口统计学和损伤特征与入选本研究的患者进行比较。前瞻性研究需要更大的样本量，包括更多的临床和人口预测变量的预测模型，需要通过多元回归来验证本研究结果。同时研究者也承认结合RF的探索性本质，一种机器学习方法，用于识别预后MRI变量。这些初步结果应使用其他机器学习技术进一步探索，并应旨在纳入更详细的神经行为结果测量。因此，这些预后模型应能捕捉TBI后一年以上的结果，以捕捉神经发育过程中断和神经可塑性发展的影响。未来的预后研究应将TBI后MRI的时间标准化，因为MRI信号的变化，特别是弥散加权MRI和水肿的测量，在TBI后的前7-10天是动态的。在本研究中，考虑到临床实用性，研究者使用临床上可用的和常规的磁共振成像序列。目前还有研究正在研究其他新的MRI序列和方法的实用性，这可能进一步改善预后模型。具有临床实用敏感性和特异性的预后模型可能基于一种更为多模型的方法，将临床预测因子与神经影像学、血液生物标记物、电生理和生理生物标记物相结合。
在这项研究中，使用线性和非线性方法，通过补充先前验证的独立临床预后变量和磁共振数据，建立了损伤后12个月不利的整体预后或死亡的强预测模型。使用非线性方法，特别是RF机器学习算法，分析MRI数据，显著提高了危重儿童TBI不良预后预测模型的准确性。如果在未来的研究中得到验证，这些早期预测模型可以支持准确的预后，改善亚急性损伤阶段的临床决策，并有助于对患者进行早期心理治疗、康复和随机对照治疗试验的风险分层。