创伤性凝血病的发病机制
1964年，全世界第一家创伤专科医院-英国伯明翰创伤事故医院的医生就针对创伤病人的凝血和纤溶改变做出细致的描述。1975年，学者Drayer在JAMA上报道两例头部外伤患者并发DIC的病例。自此，创伤一直被认为是DIC的重要诱因，并占DIC总发病率的5%。损伤的严重程度与凝血功能障碍的发生率呈正相关，还有一些特殊损伤，如中枢神经系统损伤、骨折、脂肪栓塞等诱发DIC的比率更高。这些疾病中，损伤组织均含有大量的组织因子，因损伤而释放入血，激活外源性凝血途径；内皮细胞损伤胶原暴露可激活内源性凝血途径，进而可引起血小板和凝血因子消耗，形成DIC。
随着社会现代化，创伤的发病率逐渐提高，每年全球因创伤而死的人数占全部死亡人数的10%，大约30%～40%的创伤死亡病例是因为并发出凝血障碍而死亡。由于创伤性凝血障碍具有较高的发生率和死亡率，2006年WHO发起了“创伤大出血教育”(educational initiative on critical bleeding in trauma，EICBT) 的国际行动，以提高创伤救治人员对创伤凝血的认识和救治水平。临床研究中也出现了急性创伤性凝血病（acutetraumatic coagulopathy , ATC）、创伤性凝血障碍（trauma-inducedcoagulopathy , TIC）、创伤早期的凝血病(earlycoagulopathy trauma)等诸多名词。2008年，美国学者JohnR. Hess在创伤杂志（Journalof Trauma）发表了题为《创伤凝血：机制回顾》（Thecoagulation of Trauma: A Review of Mechanisms）的文章，提出了“急性创伤休克性凝血病”（Acute Coagulopathy ofTrauma-Shock, ACoTS）的概念，并强调ACoTS与DIC的发病机制不同，应该分属两种疾病。JohnR. Hess认为ACoTS的主要发病机制主要包括六个方面：组织损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应。
1. 组织损伤
当组织、器官受损时，创伤部位的血管内皮细胞损伤，导致内皮下胶原蛋白和组织因子暴露，组织因子与因子Ⅶa结合形成因子Ⅶa-组织因子复合物，后者在磷脂和Ca2+存在下迅速激活因子Ⅹ生成因子Ⅹa。继而与 vWF、血小板和激活的因子Ⅶ结合，从而启动外源性凝血作用。组织损伤同时伴随血管破损，当血液与带负电荷异物表面接触时，因子Ⅻ结合到异物表面后激活为因子Ⅻa，后者激活因子Ⅺ成为因子Ⅺa，从而启动内源性凝血作用。在Ca2+存在情况下，因子FⅪa可激活因子Ⅸ生成因子Ⅸa。因子Ⅸa在Ca2+的辅助下与因子Ⅷa 在活化血小板的膜磷脂表面形成复合物，即内源性途径因子Ⅹ酶复合物，可进一步激活因子Ⅹ，生成因子Ⅹa。由内、外源性凝血途径所生成的因子Ⅹa在Ca2+存在情况下可与因子Ⅴa 在磷脂膜表面形成因子Ⅹa-Ⅴa- Ca2+-磷脂复合物，即凝血酶原复合物，进一步激活凝血酶原转变成凝血酶，从而活化纤维蛋白原生成纤维蛋白。起初组织因子的数量很少，在活化的血小板表面由因子Ⅸ介导的一系列正反馈扩大效应产生大量纤维蛋白，纤维蛋白纵横交错成网状，联合血小板形成微血栓，起到止血作用。
创伤后也普遍出现纤溶亢进。平时纤溶酶以无活性的纤溶酶原形式存在与血浆中。激活物作用下可发生水解形成纤溶酶。纤溶酶原激活物主要包括PA和u-PA。血管内皮细胞损伤使 t-PA直接释放并导致纤溶增加，凝血酶也可使血管内皮细胞大量释放t-PA。纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，除降解纤维蛋白原和纤维蛋白之外，还对凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅻ等也有一定的降解作用。当纤溶亢进时，伴有凝血因子大量水解和纤维蛋白降解产物的抗凝作用，导致凝血功能明显减弱而抗凝作用增强，血凝块形成减少，已形成的血凝块不稳定，因而引起多发性出血倾向甚至出血，加重凝血病。
此外，个别器官的损伤与凝血病的发展有关。严重的脑损伤常与失血增多有关，以前的报道已显示脑组织会分泌特殊的促凝血酶原激酶进入循环，创伤时释放量增加，造成凝血因子严重消耗。长骨骨折也与凝血病的发展有关，但目前文献中的报道较少。
2. 休克
休克本身就是早期凝血病的首要诱发因素。通过PT和APTT判断的凝血病程度分级和休克的严重程度之间存在着明显的量效关系，碱剩余>6也被认为是判断创伤出现凝血障碍的较好的相关指标。与传统观点不同，近来部分研究显示血小板计数并不受创伤休克的影响，这还需要进一步试验证实。相反，入院时没有休克的创伤患者，尽管存在严重的创伤，而且损伤严重程度评分（InjurySeverity Scores，ISS）很高，但也没有发生凝血病。休克时会发生酸中毒，中度酸血症时凝血蛋白酶功能就会受限，从而导致临床凝血病明显出现。在组织低灌注时，血管内皮细胞还会释放TM，通过与凝血酶结合而抑制凝血酶，同时激活蛋白C、抑制Ⅴ、Ⅷ因子的功能，导致机体抗凝活性增强，同时还伴有PAI-1的过度消耗和TAFI的活性下降，导致机体纤溶亢进。此时，这种休克状态就是倾向于抗凝增强和纤溶亢进。组织创伤和缺血性休克似乎是创伤早期造成凝血病发展的重要因素。约四分之一的严重创伤患者在入院时就存在凝血病，并可使死亡率增加4倍。随后的持续出血、复苏不当和输血治疗可加剧凝血功能紊乱，使得创伤性凝血病进一步恶化。
3.炎症反应
凝血过程和炎症反应之间存在着非常密切的联系，血管内皮细胞成为炎性反应与凝血过程相互影响的关键。创伤后血管内皮细胞的损伤可导致细胞和体液免疫系统的激活，凝血酶活化后能通过细胞表面地跨膜蛋白受体和补体的直接激活诱导免疫反应。活化血小板也能释放大量炎症介质，促进中性粒细胞活化诱导免疫反应。炎症反应引发内皮细胞损伤，通过TM-蛋白C通路激活内皮细胞和C4b结合蛋白竞争性结合蛋白S，激活抗凝系统。创伤患者的感染率高于ICU患者的平均感染率，并且在创伤和脓毒症患者中，凝血病的发生可导致血栓前状态和多器官功能衰竭。创伤后炎症反应的免疫激活被认为在导致凝血障碍的级联瀑布反应中起主要作用，尤其与内皮细胞激活和免疫系统介质释放有关。
4. 酸中毒
创伤患者中代谢性酸中毒很常见。当创伤患者体温下降和持续出血时，血液灌注下降导致氧输送能力减弱，组织细胞缺氧并进行无氧代谢，乳酸等酸性物质积聚，血乳酸水平增加，形成代谢性酸中毒，这在低灌注休克状态和复苏过程输入过多氯离子时更明显。酸中毒本身就可损害血浆蛋白酶功能，各种凝血因子活性在酸性环境中也会降低，如pH从7.4降到7.0时，因子Ⅶa的活性降低90％，Ⅶa/组织因子复合体活性降低55％；pH7.2时，因子Xa-Va复合物的活性减少50%；pH7.0时，其活性减少70%；pH6.8时，其活性可减少90%。此外，酸中毒也加速纤维蛋白原降解。目前临床上尽管可以通过应用缓冲剂纠正酸中毒，但凝血病并不能单独因此而改善，这说明酸中毒不只是简单地降低蛋白酶活性，对凝血系统还有更复杂的影响。创伤时凝血系统启动和代谢性酸中毒的发生机制之间可能存在交叉与更紧密的联系。
5. 血液稀释
凝血因子稀释是引起创伤凝血病的重要原因。多发创伤患者，常因失血或疼痛导致休克，往往需要积极液体复苏治疗，大量输注晶体液、胶体液和血液制品，可能导致凝血因子和血小板稀释而形成稀释性凝血病。稀释性凝血病的严重程度取决于复苏液体的类型和数量。晶体液输入对凝血作用的影响已经在数学模型、体外实验和志愿者研究等方面得到大量研究数据。研究结果表明，0.9%NaCl 和乳酸林格氏液都会使凝血酶生成和凝血块的形成减少，乳酸钠林格氏液的副作用相对较轻。胶体液和晶体液对凝血功能的影响与剂量有很大关系，同等剂量下，胶体液的影响较晶体液明显，按照对凝血功能影响的由大到小依次排序为葡聚糖、羟乙基淀粉溶液（HESs）、明胶和白蛋白。
HES 对凝血功能的影响和HES的分子量和取代级（degree substitution，ds）有关。取代级是指糖原被羟乙基化后淀粉分子中剩余的葡萄糖比例。分子量决定了HES的胶体活性，取代级则是决定HES的循环半衰期的主要因素。羟乙基淀粉的分子量和取代级越大，半衰期就越长，对血液的稀释作用也越强，对血小板和凝血功能的影响也越大。另外一些研究还发现，除分子和取代级以外，C2/C6的羟乙基化比值也和凝血功能的改变密切相关。在相同实验条件下C2/C6 的比例过高会导致因子Ⅷ/vWF 复合物的含量减少，APTT明显延长。胶体对血浆稀释作用越强，对凝血因子的影响就越大。HES还能干扰血小板的功能、影响纤维蛋白交联而加重创伤性凝血病。Jungheinrich等报道，骨科手术时应用6%的HES130/0.4 与6%的HES200/0.5，最大剂量均达到33ml/kg后比较两组凝血参数，前者中凝血指标如因子Ⅷ和vWF 比后者更快恢复基线水平（约术后5h）。HES通过对因子Ⅷ与vWF 的作用还能影响内源性凝血途径和血小板的黏附、聚集功能。Turkan等报道应用6%HES 导致血液稀释后，血小板聚集率明显降低，其机制可能是GPⅡb/Ⅲa的减少引起vWF 因子减少，并进而导致血小板聚集率抑制。 GPⅡb/Ⅲa受体不仅是纤维蛋白原的受体，还能参与血小板内的信息传递、加速血小板活化并扩大血小板的聚集反应。辅因子vWF可以和GPⅠb 受体结合，介导血小板的黏附与聚集。Deusch等用荧光染色法证实HES 分子在全血中可与血小板膜表面结合，其结合能力与血液稀释程度正相关。而已有体内试验结果显示明胶、HES130/0.4和HES 200/0.5 对纤溶和抗纤溶系统本身没有直接影响，但会增加凝血块对纤溶的敏感性，其原因可能与HES影响因子XIII的活性有关。采用浓缩红细胞的治疗方法也是造成凝血因子稀释和凝血块稳定性降低的原因之一。输血模型和临床数据研究都支持成份输血必须按红细胞：血浆：血小板为1：1：1的比例输入，而且要尽量接近全血，才能降低稀释对凝血功能的影响。
六、低体温
低体温是创伤病人的常见并发症，主要与创伤患者大量失血和创伤病人救治过的大容量液体复苏等因素有关。而创伤后低体温会严重影响患者的身体机能，低温的严重程度也与伤后存活率密切相关。低体温是指中心温度低于35℃。目前对低体温的划分标准有传统标准和创伤标准两种。传统标准主要根据温度对机体生理状态的影响程度进行划分：一般分为浅低温(36.5℃-32℃)、中低温(32℃-28℃)、和深低温(28℃-20℃)。但这种划分标准不适合创伤患者，因为浅低温条件下，机体尚可通过代偿机制来稳定内环境，但在低于32℃时，心肌收缩就会受到明显抑制，28℃以下就会出现严重心律失常。创伤患者在体温不低于32℃时，体温降低后创伤患者的死亡率也明显增加；而在体温低于32℃时，无论是否存在休克、ISS评分多高或者液体复苏是否充分，创伤患者的死亡率都接近100％。因此，创伤患者的低体温划分标准为：浅低温(36℃-34.0℃)、中度低温(34℃-32.0℃)、深低温(32.0℃以下)。目前还没有关于创伤患者的体温对照研究，但临床上认为急性创伤患者应该主动预防低体温。
创伤患者发生低温的影响因素很多，包括年龄、环境温度、失血、休克、是否有开放伤和液体复苏不当等。这些因素都能通过影响机体的热平衡而影响体温。液体复苏不当是目前导致创伤后低体温的常见诱因。低温液体进入血管后，会直接吸收热量来降低血液温度，再通过体液间的传导降低机体的组织温度。常规输入的液体往往比正常体温低10℃-20℃，为了中和这些低温液体，就需要机体提供大量热量。在机体代谢正常时，机体可通过体温调节中枢调动机体各种产热方式时产生热来维持体温；创伤时，机体中枢调节和产热反应都受到抑制，就不能提供足够的热量，必然会导致体温下降。现代医学认为，在血源充足和具备手术条件的情况下，要给予充分的液体复苏来保证重要器官的灌注；但在没有相应的止血条件下，应适当减少输液量、延迟输液时机，避免过度血液稀释，最好在出血控制后才给予充分液体复苏。手术麻醉期间，输入液体的温度往往低于创伤患者所处环境的室温，甚至直接给予创伤患者冷藏的血液制品，再加上麻醉本身会抑制患者的体温调节，这些都会进一步加重体温下降。同时，液体复苏时输液量过大、输液速度过快都是创伤患者低体温的重要原因。
已有研究证实机体中心温度下降2℃，就能出现凝血功能损害，机体出血倾向增加。创伤条件下，低体温创伤患者常常伴随止血困难，而且既使补充足够的凝血因子甚至输入全血，在低温未改善的情况下，凝血功能改变也无法逆转。低温影响凝血功能的主要机制是低温能够抑制凝血因子的活性、减少血小板数量并影响血小板功能。在不同温度条件下(37℃、34℃、31℃、28℃)检测正常人群的部分激活凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)，结果这几项指标都是随温度降低而明显延长。这就说明低温可能通过影响凝血酶活性来改变凝血级联反应的进程。较深程度的低温或长时间的低温还能影响血小板膜受体功能，使血小板变形能力减弱，进而导致循环中血小板的含量下降，聚集和释放功能降低。相反的是，低体温对纤溶系统功能的影响较少。单纯低体温还会引起交感神经兴奋，外周血管收缩，血液浓缩，血浆中的纤维蛋白原水平增加，血液粘稠度增高。低温还会导致肝代谢降低、血液灌注减少，肝功能的降低必然引起凝血因子和合成和分泌减少，导致凝血功能紊乱。