Angew：德国汉诺威大学Markus Kalesse课题组完成Chondrochloren A的全合成
Chondrochlorens A（1）和B（2）（Figure 1）是由Höfle和Reichenbach等人于2003年从粘细菌Chondromyces crocatus（Cmc5）中分离得到的活性天然产物，对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌具有抑制作用。Chondrochloren A分子中的Z-烯酰胺部分可以由相应的酰胺和Z-乙烯基溴化物通过Z-选择性Buchwald型交叉偶联合成，中间三醇片段衍生自ribonolactone，而看似可以通过aldol反应构建的聚酮片段（C7-C14）需要通过1,2-金属化物重排来解决。近日，德国汉诺威大学Markus Kalesse课题组完成了chondrochloren A的全合成，该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202016072）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最初，Evans课题组报道了这类聚酮片段的合成，即通过不同α-手性乙基酮E-/Z-烯醇化物及其在aldol反应中的立体导向构建。Z-/E-烯醇化物生成的产物中酮基两侧的甲基均处于顺式（Scheme 1），由此可以排除通过aldol反应构建该片段。同样，C8和C9之间不能通过aldol反应得到期望的异构体（Scheme 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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随后，作者将重点转向1,2-金属化物转化。该重排是Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）反应的替代方案，不仅具有立体选择性，还可以引入已构建的聚酮片段而无需调整氧化态（Scheme 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
聚酮片段3的合成（Scheme 4）：作者以已知化合物13为原料，通过Myers烷基化及还原得到醇14；其经PCC氧化，生成的醛与15进行Oppolzer aldol反应，构建出16的手性中心；16再脱除辅助基团并通过Mitsunobu反应引入TIB基团，得到的C7-C14片段（3）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Chondrochloren A（1）的合成（Scheme 5）：Ribonolactone（17）通过已知的四步转化得到酯18，其经保护基操作得到硅醚19，再通过还原、TBS保护和选择性TES脱保护得到醇20。将20的伯羟基氧化后进行Ohira-Bestmann重排和甲基化产生炔烃21，其经硼氢化得到乙烯基硼酸酯12。在TMEDA存在下，利用s-BuLi对3进行质子化得到锂化物22，其与乙烯基硼酸酯12反应得到1,2-重排产物23，为单一立体异构体。得到化合物23后，将其仲醇氧化、脱除伯羟基保护基并氧化成其相应的酸后，与NH3缩合得到酰胺25，然后25与Z-乙烯基溴化物5进行Buchwald偶联得到26。最后，脱除26中所有TBS保护基得到chondrochloren A（1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
如上所述，1,2-金属化物重排具有很好的立体选择性，可以作为NHK反应的替代方法，广泛用于构建C-C键。为了深入研究，作者在存在金雀花碱的情况下，用Cb基团代替TIB进行C-C键形成。结果显示，在(+)-金雀花碱存在下，仅观察到痕量重排产物，并且将TIB替换为Cb基团导致相反立体异构体的生成。通常，由(+)-金雀花碱诱导的手性与在3→23的转化中观察到的手性相反（Scheme 6）。显然，反应固有的选择性推翻了(+)-金雀花碱（sparteine）的立体控制特性，而使用(-)-金雀花碱的相同转化（3→23）的高收率支持了立体控制特性。因此，低收率是该底物的立体性质与转化过程中的立体控制不匹配的结果。Hoppe课题组前期已经报道了一些具有选择性的例子，其中包括在没有金雀花碱的情况下也观察到非对映选择性的金属化物重排。为了进一步探讨这种转化方法用以替代NHK反应，作者将TIB酯28与乙烯基硼酸频哪醇酯29在不同条件下进行了1,2-金属化物重排。令人欣慰的是，金雀花碱的两种对映异构体均可以实现立体选择性金属化物重排，并且得到相应的烯丙醇30和epi-30，为单一异构体（Scheme 6）。以上发现进一步支持了该1,2-金属化物重排策略作为NHK反应的替代方案。另一方面，缺乏金雀花碱会导致非对映异构体混合物（1:1）的生成，表明需要手性中心对化合物3进行手性诱导。此外，在聚酮化合物的合成中首次显示了从TIB变为Cb基团的选择性变化，因此通过碳负离子稳定基团的改变产生非对映体醇有可能成为一种非常有价值的新型全合成工具。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：
Markus Kalesse课题组完成了源于粘细菌的复杂次级代谢产物chondrochloren A（1）的首次全合成。该路线通过1,2-金属化物的重排解决了聚酮化合物部分固有的选择性问题，并在合成后期利用Z-选择性Buchwald型交叉偶联实现了该天然产物的首次全合成。