武田高血压创新药在中国获批上市；FDA批准Opdivo组合疗法，治疗晚期肾细胞癌
百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国FDA已接受其为PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）递交的补充生物制品许可申请（sBLA），联合含氟嘧啶和铂类化疗，用于治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）患者。FDA同时授予这一申请优先审评资格，预计在今年5月25日前做出回复。新闻稿指出，如果获得批准，这将是一线治疗胃癌的首个基于免疫疗法的治疗选择。
同时，Opdivo（nivolumab）还获得FDA授予的另一项优先审评资格，用于作为辅助疗法，治疗接受新辅助疗法和切除手术之后的胃食管连接部癌和食管腺癌患者。
胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大癌症死因。2018年有超过1百万新发病例，超过78万患者死亡。在中国，胃癌是仅次于肺癌的第二大癌种。而食管癌是全球第七大常见癌症，在中国，它是第四大癌症死亡原因，仅次于肺癌、胃癌和肝癌。食管癌在中国的发病率较高可能与中国“趁热吃“的饮食习惯相关。
Opdivo是BMS开发的PD-1免疫检查点抑制剂，通过阻断PD-1受体与其配体的结合，恢复人体免疫系统的抗肿瘤免疫反应。自从在2014年首次获得FDA批准以来，它已经被世界上超过65个国家和地区批准，治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌等在内的多种癌症类型。
一线治疗胃癌和食管癌的BLA得到了名为CheckMate-649的随机、多中心、开放标签3期临床试验数据的支持。在去年ESMO 2020虚拟大会上公布的试验结果显示，与单独化疗相比，Opdivo与化疗构成的组合疗法将患者死亡风险降低20%（HR=0.80，95% CI，0.68-0.94，p=0.0002）。Opdivo组合疗法组患者的中位OS为13.8个月，化疗对照组这一数值为11.6个月。
在肿瘤表达PD-L1（CPS>5）的患者中，Opdivo组合疗法的效果更好，患者中位OS达到14.4个月，化疗对照组为11.1个月。Opdivo组合疗法将死亡风险降低29%（HR=0.71，98.4% CI，0.59-0.86，p<0.0001）。
▲CheckMate-649的生存期数据（图片来源：BMS官网）
作为辅助疗法，Opdivo在治疗食管癌及胃食管连接部癌患者的3期临床试验CheckMate-577中也获得出色结果。接受Opdivo治疗的术后患者的无疾病生存期（DFS）达到22.4个月，显著优于安慰剂组的11.0个月（HR=0.69，96.4% CI，0.56-0.86，p=0.0003）。
罗氏集团（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司近日宣布，美国FDA已接受该公司为Esbriet （pirfenidone，吡非尼酮）递交的补充新药申请（sNDA），用于治疗无法分类的间质性肺病（unclassifiable interstitial lung disease，UILD）。FDA同时授予这一申请优先审评资格，将在2021年5月前做出决定。
间质性肺病（ILD）是一类包含200多种类型的罕见肺部疾病。它们具有相似的特征，包括咳嗽和呼吸短促。然而，每种ILD有不同的病因、治疗方法和预后。即使经过彻底检查，约十分之一的ILD患者仍无法确诊，这些病例被归为无法分类的间质性肺病（UILD）。
Esbriet（pirfenidone）是一种获得批准用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的口服药物，它通过降低一系列细胞因子的水平和降低基质胶原蛋白的合成，达到抗纤维化和抗炎症效果。它已在全球60多个国家上市。2020年，FDA授予Esbriet治疗UILD的孤儿药资格和突破性疗法认定。
▲Pirfenidone分子结构式（图片来源：Fuse809 / Public domain）
这一sNDA是基于一项关键性、为期24周的2期临床试验的结果，该试验是首个专门设计并仅在UILD患者中进行的随机对照研究。该数据已经发表在The Lancet Respiratory Medicine上。试验结果显示，在24周后，Esbriet组用力肺活量（FVC）水平下降5%或10%的患者比例显著低于安慰剂组。
Omeros公司近日宣布，美国FDA已经接受该公司为在研单克隆抗体疗法narsoplimab递交的生物制品许可申请（BLA），用于治疗造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）。FDA同时授予这一BLA优先审评资格，预计在今年7月17日之前做出回复。
造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）是可能致死的与干细胞移植手术相关的并发症。这是一种由于干细胞移植手术诱导的内皮细胞损伤引起的全身性、多因素疾病。内皮损伤激活的补体凝集素途径，在HSCT-TMA的发生和发展中起核心作用。目前尚无获批的HSCT-TMA疗法。
Narsoplimab又名“OMS721”，是一种以MASP-2为靶点的在研单克隆抗体。MASP-2是一种新型促炎蛋白靶点，也是补体凝集素途径的效应酶。重要的是，抑制MASP-2似乎不会干扰抗体依赖的经典补体激活途径，后者是感染获得性免疫应答的关键组成部分。因此，narsoplimab有望在缓解HSCT-TMA的同时，避免增加患者感染的风险。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗高危HSCT-TMA患者。在后期临床试验中，与历史对照相比，接受narsoplimab治疗的高危HSCT-TMA患者在100天时的生存率提高了接近6倍。
武田高血压创新药「美阿沙坦钾」在中国获批上市
近日，武田中国宣布新一代血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）类降压药物 -- 美阿沙坦钾片（商品名易达比）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗成人原发性高血压。
美阿沙坦钾的获批是基于一项在中国进行的3期临床研究体现的良好降压疗效和安全性。针对中国高血压人群的多中心、双盲、随机临床研究结果显示美阿沙坦钾 40mg与阳性对照药疗效相当，美阿沙坦钾 80mg降压疗效显著优于阳性对照药（P<0.05）。在动态血压监测（ABPM）亚组中，美阿沙坦钾 40/80mg均显示比阳性对照药更加显著的24h持久降压疗效。同时，在中国人群中，美阿沙坦钾也显示出与其他ARB类药物相一致的安全性。
中国心血管疾病报告2020显示，目前中国高血压患者约2.45亿，高血压控制率仅为16.8%，远低于欧美发达国家水平，高血压防治依旧任重而道远。“健康中国2030”战略提出高血压患者需要更加规范的血压管理，70%以上接受降压治疗的患者血压控制能够达标。这一目标的实现，不仅需要提升高血压管理理念，同时需要更加高效的降压药物。
在美阿沙坦钾的全球多中心研究中，纳入1291例1-2级高血压患者进行为期6周的随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，主要疗效终点为治疗6周后24h收缩压较基线时的变化。结果显示，治疗6周后美阿沙坦钾40mg和80mg降压疗效优于阳性对照药。美阿沙坦钾80mg 24h动态平均SBP 降低14.3mm Hg，阳性对照药降低10.0-11.7mm Hg（P<0.009）。
作为新一代ARB类降压药物，美阿沙坦钾以其独特的噁二唑环结构使其与血管紧张素II1型（AT1）受体结合更紧密，解离更缓慢。目前，美阿沙坦钾已在美国、加拿大、法国、英国等全球超过35个国家、地区上市。
一线治疗胰腺癌，创新CD73抑制剂组合疗法达到41%客观缓解率
日前，Arcus Biosciences公司宣布，其靶向CD73的小分子抑制剂AB680，在治疗转移性胰腺癌的早期临床试验中获得积极初步数据。与化疗和抗PD-1抗体联用，一线治疗胰腺癌达到41%的客观缓解率，优于标准疗法的历史表现。
胰腺癌是全球癌症相关死亡的第七大原因。胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是胰腺发病率最高的癌症，占所有胰腺恶性肿瘤的90%以上。转移性胰腺癌的治疗选择很少，目前的标准治疗为化疗组合，但是客观缓解率只有23%左右。而且此前的临床试验显示在化疗组合基础上添加PD-1抑制剂并没有提供额外获益。
AB680是一种高效的特异性CD73小分子抑制剂。CD73是在肿瘤微环境中产生具有免疫抑制能力的腺苷的重要催化酶。CD73高表达与包括胰腺癌在内的几种癌症类型的预后不良相关。通过有效消除CD73介导产生的腺苷，AB680可能提高免疫疗法的疗效。作为小分子抑制剂，AB680与抗CD73抗体相比，可能具有更好的肿瘤渗透性和更强的抑制效力。
▲腺苷信号通路在免疫抑制肿瘤微环境中的重要作用（图片来源：参考资料[8]）
在一项名为ARC-8的开放标签，单臂1/1b期临床试验中，总计19名转移性胰腺癌患者参加了剂量递增部分的试验。17例患者可以进行疗效评估。试验结果显示，在17名患者中，15名（88%）患者病灶出现缩小。客观缓解率（ORR）达到41%（7/17），其中包括一名完全缓解的患者。在接受药物治疗超过16周的患者中，组合疗法达到85%（11/13）的疾病控制率。
▲接受AB680组合疗法治疗的患者大多数出现病灶缩小（图片来源：参考资料[8]）
在前3个剂量递增队列的可评估患者中，10/12例（83%）仍在继续治疗，中位治疗时间为180天。
一线治疗晚期肾细胞癌，FDA批准Opdivo组合疗法
近日，百时美施贵宝（BMS）和Exelixis公司共同宣布，由PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与酪氨酸激酶抑制剂Cabometyx（cabozantinib）构成的组合疗法，已经获得FDA批准作为一线疗法，治疗晚期肾细胞（RCC）患者。
全球约有71，000例患者在2021年需要晚期肾癌的全身性治疗。如果在早期阶段发现，RCC的五年生存率很高；而对于晚期或转移性RCC患者，五年生存率仅为13%。
透明细胞RCC是成人中最常见的RCC类型，约占病例总数的70%。大多数透明细胞RCC肿瘤中一种叫做von Hippel-Lindau的蛋白水平低于正常值，导致MET、AXL和VEGF水平升高。这些蛋白促进肿瘤血管生成、生长、浸润和肿瘤转移。MET和AXL可能驱动肿瘤对VEGF受体抑制剂产生耐药性。
Opdivo是百时美施贵宝公司开发的重磅PD-1抑制剂，而Cabometyx（cabozantinib）是Exelixis开发的一种能够抑制VEGFR-1/2/3, KIT, TRKB, FLT-3, AXL, RET, MET, 和TIE-2的酪氨酸激酶抑制剂。它们都已经获得FDA批准作为单药，治疗晚期RCC患者。
这一批准是基于3期临床试验CheckMate-9ER的结果。试验结果表明，与活性对照组相比，Opdivo/Cabometyx组合疗法将患者死亡风险降低40%（HR=0.60， 98.89% CI， 0.40，0.89，p=0.0010）。它同时将患者无进展生存期（PFS）翻倍，接受组合疗法治疗的患者PFS为16.6个月，活性对照组为8.3个月。患者的客观缓解率（ORR）也翻倍：组合疗法组ORR为56%，活性对照组为27%（p<0.0001）。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料：
[2] U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Application for Opdivo® (nivolumab) Combined with Chemotherapy as First-Line Treatment in Metastatic Gastric Cancer, Gastroesophageal Junction Cancer and Esophageal Adenocarcinoma. Retrieved January 20, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210120005166/en
[3] FDA Grants Priority Review to Genentech’s Esbriet (pirfenidone) for Unclassifiable Interstitial Lung Disease. Retrieved January 21, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210120005802/en/
[4] Biologics License Application for Narsoplimab in HSCT-TMA Accepted for Priority Review by U.S. FDA. Retrieved January 19, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210119005437/en
[5] Narsoplimab. Retrieved January 19, 2021, from https://www.omeros.com/narsoplimab/
[6] 新一代ARB类降压药物易达比(R)中国获批上市. Retrieved 2021-01-20, from https://www.prnasia.com/story/306242-1.shtml
[7] Arcus Biosciences Presents Promising Initial Data from Phase 1 Portion of ARC-8 Study for AB680 in Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved January 18, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210115005140/en/Arcus-Biosciences-Presents-Promising-Initial-Data-from-Phase-1-Portion-of-ARC-8-Study-for-AB680-in-Metastatic-Pancreatic-Cancer