口服胰岛素借道中国，能否改写糖尿病巨头百年博弈结局？
作为历史最悠久的生物药物之一，胰岛素是第一个重组蛋白药物，对于人类健康和新药开发都具有里程碑式的意义。胰岛素的发展史也是一个好故事。里面有个体人物的执拗与命运的巧合，有关键公司的崛起与分分合合，有商业的贪婪与博弈，唯独创新没有终点。
目前全球市值230亿美元的胰岛素市场中有80%以上为三代胰岛素，以一周一次的胰岛素摄入和口服胰岛素为新热点。目前，口服胰岛素研发公司已和中国生物技术企业建立合作关系，一旦产品上市，中国的糖尿病患者将率先使用新药。
口服胰岛素从构想走到临床，同样经历了诸多波折，一边是少有的几家公司公布积极结果，另一边则是更多的糖尿病公司折戟艰难的研发征程。此外，作为全球医疗中心和风向标的美国，也一直深陷胰岛素价格逐年攀升的困境中，甚至需要行政压力对其进行干预；而在2019年第一季度几项胰岛素新技术的问世终于又让人看到一丝进步的曙光。
特别是2019年3月，曾一度遭遇口服胰岛素研发滑铁卢的生物制药公司诺和诺德重振旗鼓，向FDA提交了批准口服药Semaglutide用于降低2型糖尿病患者发生重大心血管事件（MACE）风险的申请。
此外，中国糖尿病市场的动向也引人瞩目。由于治疗水平不等和市场准入等原因，国内糖尿病用药市场与全球迥异：在医疗机构，各类药物平分秋色；在零售端，口服降糖药占主要市场份额。在2019年胰岛素新技术爆发的第一季度，更是有公司瞄准了中国市场切入口，希望“借道”国内企业进军新市场。
为此，动脉网回顾了胰岛素波澜壮阔的发轫历程，以及最新进展。而一个好故事，当从关键人物登场讲起。
两位诺奖得主的诞生与两大巨头的崛起
1869年，德国病理学家保罗·兰格尔翰斯（Paul Langerhans，1847-1888）发现了胰岛，胰岛因而得名“Islets of Langerhans”；当时，兰格尔翰斯认为这是一种神经细胞。1910年，英国生理学家Edward Albert Sharpey-Schafer（1850-1935）经过研究，提出糖尿病是由于缺乏胰腺在正常状态下分泌的一种物质所导致，他将这种物质命名为Insula。
直到1917年，从一战返回祖国的弗雷德里克·班廷为谋生开起了诊所，同时在一家医学院任职以补贴家用。1920年，班廷在备课时看到一份病例报告，发现一个病人因为胰脏导管被结石堵塞，分泌消化酶的消化腺萎缩，但胰岛细胞依然存活良好。班廷感到大受启发：如果给动物导管进行手术结扎，等到消化腺就能提取具有活性的胰岛素了。
此时的班廷踌躇满志，毅然“裸辞”所有工作，回到母校多伦多大学寻求糖尿病权威麦克莱德教授的帮助。麦克莱德对这个愣头青的想法不以为然，不过还是为班廷的执着作出让步。
最终，班廷申请到了一间实验室和作为实验材料的10条狗，学院还另派给他一个年轻的助手查尔斯·贝斯特。
在胰岛素真正被发现之前，糖尿病是一种广泛存在而且极具死亡威胁的疾病，病人别无选择，只能采取饥饿疗法，但疗效未知。与此同时，众多科学家试图从胰腺中提取胰岛素，但是都以失败告终，因为胰岛素会随着胰腺的破坏被消化酶破坏。
但班廷和贝斯特的实验在此时迎来了转机，一条用于实验的狗在注射了胰岛素后血糖回复正常。接下来，两人买回牛胰脏进行重复实验，并直接用酸化酒精处理破坏胰脏的消化酶，防止胰岛素降解。甚至，两人还给自己也注射了牛胰岛素，以证明其安全性。
随后，班廷的一位同学李斯特因糖尿病病情恶化而上门求助，班廷和贝斯特给他注射了牛胰岛素，李斯特的状况很快得到好转——实验终于成功，然而当时两人制备的胰岛素已经用光了。恰好，此事传到了麦克莱德耳中，他意识到事情的重要性，开始调动全部资源推进胰岛素的研究。而班廷和贝斯特并不是在孤军作战，多伦多大学实验室的生物化学家克里普进一步纯化了牛胰岛素。
值得一提的是，几位科学家申请了专利，并以每人一美元的象征性价格将专利权转让给多伦多大学；同时，为了进行推广应用，他们还将专利授权给礼来、诺和诺德多家企业进行商业化生产。
胰岛素就此从实验室走向商业化市场。
当礼来在1923年上市了第一支商品化的胰岛素，往后成为知名医药巨头的诺和诺德还处于发迹状态。
1922年，诺贝尔生理学医学奖获得者August Krogh和身为医学博士的夫人Marie Krogh应邀到耶鲁大学访问，恰好听到了关于班廷、贝斯特用牛胰脏提取物治疗糖尿病的报告。Marie Krogh对此非常感兴趣，因为她本人就是一位二型糖尿病患者。两人随即写信给麦克莱德希望进行商谈。在于北欧地区生产销售胰脏提取物的授权协议达成后，夫妇二人与Hans Christian Hagedorn医生合作，建立了诺德胰岛素实验室（Nordisk Insulin laboratorium）。1923年春天，第一位糖尿病患者注射了这些实验室生产的胰岛素。随后诺德胰岛素实验室开始上市销售这种胰岛素产品，这一年也就被认为是诺德的创立之年。
成立之初的诺德面临的首要问题便是：谁来主持胰岛素生产设备的制造。1924年加入诺德、拥有罕见发明天赋的机械学家Harald Pedersen成了首选。
令人意外的是，Harald Pedersen与Hans Christian Hagedorn总合不来，一怒之下愤而辞职。顺便带走了自己的弟弟、药学家Thorvald Pedersen。Thorvald Pedersen此前在诺德负责分析胰岛素生产相关的化学制备工艺。两兄弟开始自己研制胰岛素，并在1924年制备了稳定的胰岛素液态制剂。Harald Pedersen发明了沿用至今的胰岛素注射器——诺和针（Novo Syringe）。
起初，Pedersen兄弟想回头与诺德合作，将自己的胰岛素产品推向市场。诺德不肯原谅两位出走的“叛将”。于是两兄弟开始自主创业，将公司命名为诺和（Novo TerapeutiskLaboratorium），以销售诺和研制的胰岛素和诺和针，结果一举超越了诺德。
自此，两家胰岛素公司开始了长达数十年的竞争。诺德在新品研发方面突破不断。1936年，Hans Christian Hagedorn和Norman Jensen发现鱼精蛋白可以起到延缓胰岛素释放的作用，中性鱼精蛋白胰岛素随后在1946年上市，并以Hans Christian Hagedorn的名字命名：Neutral Protamine Hagedorn，简称NPH。
Hans Christian Hagedorn并未能如愿超越老对头，诺德的整体市场表现总比诺和稍逊一筹。到1989年，如果给世界胰岛素制造商排个名次，诺德名列第三，第二名正是诺和。
此时，胰岛素在各大公司技术与市场的博弈中摆脱了动物胰岛素阶段，进入基因重组人胰岛素阶段。各大巨头的斗争也进入白热化。
终于，戏剧性的转折出现了。出于战略考量，两家公司最终“握手言和”，组成一家全新的公司，即诺和诺德。世界最大胰岛素生产商就此诞生，这样的市场格局延续至今。
新世纪，新转机
诺和诺德进入21世纪后没有停下发展的脚步。此时重组人胰岛素的销售额增长逐渐进入停滞状态，市场占比从2000年的90%下降到了2015年的14%。诺和诺德需要尝试革新胰岛素给药形式，同时迎接来自世界其他地区糖尿病巨头和胰岛素新型给药技术的问世带来的挑战。
事实上，自胰岛素商用以来，注射型给药的形式就霸占了胰岛素市场的主流地位。在1924年，即诺德实验室诞生的第二年，由于注射行为带来的不便与皮肉之痛，口服胰岛素的概念随即出现在专业论文中。然而即便科学团体持续不断地攻克技术上的难题，到今天为止，全球的糖尿病患者除了仍然要与疾病本身展开拉锯战外，还要继续面对给药形式的不便和对注射的恐惧。
这种状况在进入21世纪后迎来转机。
2006年，生物医药公司Oramed Pharmaceuticals（NASDAQ：ORMP）在以色列耶路撒冷哈达萨大学医疗中心建成，因其在口服胰岛素技术上的突破而备受关注。2015年，Oramed Pharmaceuticals与合肥天汇孵化技术有限公司（HTIT）达成战略合作，并获得5000万美元投资，用于支持公司具有革命性的旗舰产品——口服胰岛素胶囊（ORMD-0801）的开发，该产品在当年已完成临床IIb期实验。
但在2016年，诺和诺德突然宣布取消其口服胰岛素候选物I338的开发计划，尽管这种胰岛素药片的II期试验已经成功。业内仍猜测诺和诺德是迫于药物生产的高门槛和紧张的财务预算而不得不放弃研发计划。也同样是在这一年，诺和诺德主导研制的胰岛素笔有取代胰岛素泵成为主流。
据统计，大部分胰岛素用户，约70%至93%（因使用的数据和研究的地域而有所差别）都在使用胰岛素笔，从而免去了去用注射器在胰岛素药瓶中抽取胰岛素的烦琐过程。
口服胰岛素因为诺和诺德的退出，距离上市又远了一步。此时，全球就仅剩两家公司在该领域继续深耕，除Oramed Pharmaceuticals之外，还有位于美国俄亥俄州的生物医药公司Diasome Pharmaceuticals。
该公司的口服胰岛素HDV-I利用肝细胞靶向脂质体将胰岛素定向输送到肝脏，通过促进肝脏对葡萄糖的吸收，达到降糖的目的。HDV-I目前正进行临床III期实验。
新一轮转机再度出现。到了2019年，一度陷入沉寂的口服胰岛素技术在第一季度迎来爆发。
2019年2月13日，美国麻省理工学院根据豹纹陆龟的平衡原理，巧妙运用仿生学设计了一种口服胰岛素的新装置。
3月，总部位于加利福尼亚州圣何塞的Rani Therapeutics宣布完成了其机器人胶囊RaniPill的首次人体试验，该胶囊旨在从消化道内提供可注射的生物疗法，以取代生物制剂的体外注射。Rani Therapeutics董事长兼首席执行官Mir Imran表示未来几个月会用奥曲肽（一种治疗肢端肥大症的药物）对RaniPill胶囊进行人体测试。一旦实验成功，这种胶囊也有望成为口服胰岛素的新载体。
除口服胰岛素外，其他基于胰岛素的技术改革和创新型疗法也走进公众视野。
2019年2月14日，美国食品和药物管理局（FDA）通过全球首个具有交互操作技术的胰岛素泵——t：Slim X2的上市许可。这款胰岛素泵为Tandem Diabetes Care公司产品，用于为患有糖尿病的儿童和成人提供皮下胰岛素注射。同时，该产品支持患者根据个人偏好调整他们的糖尿病管理设备。
当月，日内瓦大学（UNIGE）宣布在糖尿病疗法上有了新的进展：研究人员已经将其他胰腺细胞转化为可以分泌胰岛素的细胞，且在治疗糖尿病的小鼠模型中看到了治愈的可能性。
不过，需要指明的是，以上于2019年出现的新技术目前也处于初步试验阶段。
相比Oramed Pharmaceuticals和Diasome Pharmaceuticals在领域内相对成熟的技术，这些技术还未达到与之抗衡的能力。但相比胰岛素注射给药，口服给药对患者人群具有更难以抵挡的吸引力，包括增加患者的舒适感和服药依从性、降低感染风险、简化在儿科医疗中的应用、在全身接触前进行首过代谢、具有成本效应等。这些优点使口服给药成为最受欢迎的首选药物给药途径，一旦真正走向市场，其覆盖能力不容小觑。
“我不是药神”美国版
不过，糖尿病患者们对自己的治疗现状，并不满意。偏负面的舆论终会汇集成暗流甚至一场风暴，从而影响胰岛素的市场走向。
考虑到四位胰岛素开山鼻祖以每人一美元的象征性价格转让专利权，而今医用胰岛素的高昂价格也就格外容易与过往印象形成强烈反差。以礼来药用胰岛素优泌乐（Humalog）为例，其价格从从1996年的21美元跃升至今天的275美元，增长了13倍。如今，3瓶10毫升装的胰岛素需花费822美元（约合人民币5754元），让美国医保都难以承担。
与药价同时增长的还有全球糖尿病患者的数量。据2017年国际糖尿病联盟公布的《全球糖尿病地图》预计，到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿。2017年全球七大药品市场中，18个胰岛素原研药物销售金额为221.41亿美元。据此推算，加上仿制药的销售金额，全球胰岛素总体市场已超过了350亿美元的规模，占据了糖尿病治疗的半壁江山。
在“胰岛素价格要赶上房价”的夸张呼声下，作为医药公司的“背锅典型”，礼来迅速成为众矢之的。
一方面，只有廉价医保的糖尿病患者苦不堪言；另一方面，各大糖尿病巨头的胰岛素价格节节攀升。美国糖尿病协会甚至在今年年初呼吁美国国会进行干预，以持续对各大胰岛素制造商施压的方式控制胰岛素价格。
事实上，除了医疗保险制度的因素外，胰岛素的高昂价格还有其他诱因：
1.生产商的垄断机制，相互竞争的品牌推动彼此价格上涨而形成“同步定价”的局面；
2.胰岛素不断改良，不断获得新专利，使得仿制药无法进入市场，价格居高不下。
礼来不幸地成为国会“杀鸡儆猴”的首个打击对象之一。同行的“插刀”也来得及时又凑巧。2019年4月9日，胰岛素市场后来居上的霸主赛诺菲宣布扩大其已有一年历史的“胰岛素储蓄计划（Insulins Valyou Savings Program）”，这将使公司一些胰岛素产品的价格降至每月99美元。
赛诺菲表示，从6月份开始，美国人每月可以花99美元购买最多10盒注射笔或10毫升的注射液，但该胰岛素储蓄计划不包括赛诺菲的联合使用胰岛素产品。
腹背受敌，压低价格已是箭在弦上、不得不发的状态，但考虑到药物背后高昂的研发和实验成本，拿自家胰岛素开刀的行为未免得不偿失，礼来也向赛诺菲学了一招。
在赛诺菲推出胰岛素计划后，礼来开始以低于半价的价格出售重组赖脯胰岛素Humalog U100的授权仿制药。这种仿制药每瓶价格为137.35美元，五只套装定价为265.20美元。新产品将被命名为Insulin Lispro，并通过礼来子公司进行销售。
考虑到由赛诺菲主动发起的胰岛素计划必然会带来降价的连锁反应，礼来仿制自家药物的做法，也让本就难进入主流市场的胰岛素仿制药无处可去，可谓再度巩固了自身在胰岛素市场的垄断地位。
行业大佬要稳固市场地位，但计划总赶不上变化。上市前夕的口服胰岛素和他背后的公司们，有自己的未来故事要讲。
另一方面，一个庞大的市场尚有待开辟：据统计，2017年全球糖尿病患者人数约为4.25亿，而中国是全球糖尿病患者人数最多的国家，同年糖尿病人数为1.14亿，预计到2045年将达到1.5亿左右。目前，已经有公司在暗中行动。
据悉，2019年3月27日，Oramed Pharmaceuticals的口服胰岛素胶囊（ORMD-0801）获得中国国家药品监督管理局批准，即将展开中国地区临床试验。这意味着口服胰岛素或将正式与中国广大糖尿病患者见面。
此外，Oramed Pharmaceuticals还力图将其技术驱动力发挥到最大，除了在中国市场“借道”天麦生物之外，该公司还得到日本、澳大利亚和新西兰等全球27个国家的专利局对其技术5项专利批准和保护。由此一来，Oramed Pharmaceuticals的技术不仅得到了检验，还顺便为其口服给药的传递方法建立了国际据点。
而美国公司Diasome Pharmaceuticals官方尚未正式发布其口服胰岛素产品的全球市场战略布局。在这样的背景下，一旦Oramed Pharmaceuticals口服胰岛素上市，无论在价格上还是在市场上，都会对全球现有胰岛素巨头的垄断现状产生冲击，面对新技术迅速市场化的压迫感，像诺和诺德这样专注糖尿病领域的公司也极有可能从加快新药研发和调整胰岛素价格这两方面去重新规划市场布局。
届时，全球胰岛素市场又会掀起新一轮技术与价格博弈的风暴。
文 | 宁晨
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