HER2阳性乳腺癌治疗新星出现，胡夕春教授分享ADC药物进展 | 2020 SABCS

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ADC药物强在哪里？最新国际会议有哪些新进展？来看看专家怎么说。

HER2是乳腺癌重要的治疗靶点。在HER2阳性晚期乳腺癌中，目前还面临着许多临床治疗难题，而新型抗体偶联药物（ADC）的出现似乎带来许多新希望。
近日，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已经圆满落幕。大会上，有不少的中国乳腺癌领域专家展示相关研究，其中，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授牵头的ARX788研究和DESTINY-B06国际多中心III期研究亮相会场。这两个药物均为抗HER2的ADC药物，对此，医学界肿瘤频道有幸邀请到胡夕春教授分享两项研究的内容，并对乳腺癌领域抗HER2 ADC药物的应用现状和前景进行深入分享。

ADC药物进展神速，

多款新药已获批用于乳腺癌

近年来，多个ADC药物接连取得适应证获批和上市，进展迅速。在HER2阳性乳腺癌领域，全球目前已经有两个ADC药物获批，分别为恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和DS-8201。对于其他类型的乳腺癌，抗TROP-2靶点的ADC药物Sacituzumab govitecan也在国外获批用于三阴性乳腺癌患者。这些新型ADC药物的研发和上市成为乳腺癌患者重要的抗癌手段，正逐渐为乳腺癌领域迎来了崭新的治疗时代。
胡夕春教授谈到：“ADC药物与传统靶向药的结构和作用机制有明显不同之处。A、D、C三个字母分别代表抗体、药物、复合物。在作用机制上，ADC通过抗原-抗体的特异性将药物（小分子的毒素或抗癌药）精准地带到肿瘤细胞内，达到杀伤肿瘤的目标，我常称之为‘定点清除’，这类药物具有广阔的应用前景。”

国产ADC药物ARX788

后线有效率超过70%，前景可期

在本次SABCS大会上，胡夕春教授作为第一作者展示了抗HER2新药ARX788的II/III期临床研究（摘要号PS10-57）。ARX788是中国自主研发抗HER2的ADC新药。既往的I期临床研究显示，ARX788 1.5mg/kg的给药剂量下，用于重度经治（入组患者既往中位治疗线数为5）HER2阳性乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）可达74%（14/19），疗效丝毫不亚于国外的其他ADC药物。
ARX788的I期研究结果
胡夕春教授指出：“从目前的数据来看，我们对ARX788的未来前景有信心。这个药在我们复旦大学附属肿瘤医院已经经过较长的研发时间，入组患者约达到70例，I期临床研究中我们做了许多药代动力学探索，并将ARX788的II/III期临床研究药物剂量定在1.5mg/kg。基于前期令人满意的疗效结果，我们迅速在国内开展了前瞻性的II/III期随机化研究。同时，在全球范围（美国、澳大利亚）内，ARX788也正在开展多项研究，比如美国研究者用ARX788联合tucatinib（HER2抑制剂）来治疗HER2阳性患者。我希望通过II/III期国内外的研究可以证实ARX788的有效性和安全性，以后可以用于国内HER2阳性乳腺癌患者。”
ARX788的II/III期研究设计

DS-8201有望“改写”HER2阳性的定义，

扩大获益人群

▌ 后线治疗中位PFS接近20个月，FDA已获批适应证
DS-8201是备受瞩目的抗HER2的ADC药物，目前已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的后线治疗。
在今年SABCS上，更新了DS-8201的DESTINY-Breast01研究结果。在这项II期临床研究中，纳入了184例T-DM1治疗进展的HER2阳性乳腺癌患者，这些患者先前已接受过2种或多种抗HER2靶向方案，既往治疗的中位线数为6。中位随访时间为20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。
其中，ORR为61.4%（12例达到完全缓解），中位缓解持续时间（DoR）为20.8个月，疾病控制率（DCR）为97.3%，更新的中位无进展生存期（PFS）为19.4个月。初步的中位总生存期（OS）为24.6个月，12个月时估计的OS率为85%，18个月时为74%。
DESTINY-Breast01研究结果
胡夕春教授说道：“DS-8201是第二代的ADC药物，从II期研究中，DS-8201的ORR超过60%，结果是非常令人鼓舞的。既往的抗HER2治疗药物后线治疗中位PFS能达到半年，我们就会觉得算是不错了，因此，DS-8201将中位PFS延长至1年以上，可以说是取得重大突破。”
▌ 用于HER2低表达初显疗效，III期研究正在开展中
除了对于HER2阳性患者有明确疗效外，既往数据显示，DS-8201用于HER2低表达（HER2免疫组化 / ）患者同样有一定的疗效。本次大会展示的一项正在开展的III期全球研究中（摘要号OT-03-09），纳入了内分泌治疗耐药的激素受体阳性（HR ）、HER2低表达转移性乳腺癌患者，使用DS-8201治疗。
DS-8201治疗HER2低表达的III期研究的计
作为这项研究的PI（主要研究者）之一，胡夕春教授点评道：“基于DS-8201的出色疗效，大家对它的期望都很高。既往我们对HER2阳性乳腺癌的定义是免疫组化（IHC） ，或IHC 并且FISH结果为阳性。对于HER2 IHC / 的患者，目前并不推荐用HER2靶向治疗。对此，DS-8201的这项III期研究初衷就在于评估该药对这些HER2低表达患者的疗效。前期数据显示，DS-8201治疗HER2低表达的ORR可达到约40%，因此，我们需要大型的研究数据来进一步论证。日后，一旦DS-8201被获批用于HER2低表达患者的治疗，那么HER2靶向治疗概念将会发生革命性的改变，将会有更多的乳腺癌患者能够从靶向治疗中获益。”

HER2靶向药全球研发火热，

国内新药穷追不舍

对于国内抗HER2靶向药物的研发现状，胡夕春教授认为，“中国的HER2靶向药研究较国外落后，但是相差也不是很远。比如在小分子抗HER2靶向药方面，国外有来那替尼、拉帕替尼、tucatinib，国内也有吡咯替尼这个小分子药物。在ADC药物领域，T-DM1已经在国内获批上市，我国自主研发的生物类似物也正在积极开展研究中。我牵头的ARX788研究的前景目前来看比较好，我国在HER2药物研发方面还是处于‘跟跑’阶段，我们希望以后可以做到‘并跑’或者‘领跑’。”
专家简介
胡夕春教授

  • 主任医师、教授、博士研究生导师

  • 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任

  • ESMO乳腺癌Faculty Member

  • ABC5 panelist

  • 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委

  • 上海市化疗质控中心主任

  • 中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

  • 中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

  • 上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

  • 国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

  • 目前担任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著，主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：愈顺
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