高磷血症新药！口服NHE3抑制剂tenapanor 3期研究：有效降低肾脏病透析患者血清磷，复星医药引进中国!
慢性肾脏病-CKD（图片来源：kidneycarecentre.in）2021年09月05日讯 /生物谷BIOON/ --Ardelyx公司致力于开发创新疗法改善肾脏和心肾疾病患者的治疗。该公司近日宣布，评估口服钠氢交换体3（NHE3）抑制剂tenapanor用于慢性肾脏病（CKD）透析成人患者控制血清磷的长期单药治疗3期PHREEDOM研究（n=423，52周）的结果已发表于美国肾脏病学会（ASN）杂志《Kidney360》，文章标题为：Safety and Efficacy of Tenapanor for Long-term Serum Phosphorus Control in Maintenance Dialysis: A 52-Week Randomized Phase 3 Trial (PHREEDOM)。今年7月，美国FDA针对tenapanor用于CKD透析成人患者控制血清磷水平（治疗高磷血症）的新药申请（NDA）发布了一封完整回应函（CRL）。该NDA由一个涉及1000多名患者的综合开发项目支持，包括3项3期临床试验，所有这些试验均达到了主要和关键次要终点。根据CRL，虽然FDA同意“提交的数据提供了大量证据，证明tenapanor能有效降低CKD透析患者的血清磷”，但将治疗效果的大小描述为“小且临床意义不明确”。此外，FDA指出，对于要批准的申请，Ardelyx需要“进行额外的充分和良好对照的试验，证明对血清磷的临床相关治疗效果，或对于在透析CKD患者中被认为是由高磷血症引起的临床结果的影响。”CRL中没有提及安全性、临床药理学/生物药剂学、CMC或非临床问题。PHREEDOM是支持NDA的3项3期临床试验中的一项，这是为期52周的单药治疗随机3期研究。在疗效分析数据集中（n=131），tenapanor治疗组患者的平均血清磷从基线时的7.7mg/dL下降到26周治疗期结束时的5.1mg/dL；在意向治疗分析数据集中（n=248），tenapanor治疗组患者的平均血清磷从基线时的7.4mg/dL下降至26周治疗期结束时的5.9mg/dL，具有临床意义。此外，在疗效分析数据集中（n=131），从随机停药期开始到结束，tenapanor治疗组和安慰剂组之间血清磷水平的估计平均变化差异为−1.4mg/dl（p<0.0001）。此外，在随机26周治疗期结束时，tenapanor治疗组中，血清iFGF23、cFGF23的中位相对减少率分别为23%和14%。安全性方面，腹泻是超过5%的患者报告的唯一与药物相关的不良事件，并导致16%的患者停药。Ardelyx总裁兼首席执行官Mike Raab表示：“PHREEDOM试验是一项为期52周的随机3期试验，是我们对tenapanor进行的3期试验中的第三项，评估了tenapanor单药疗法用于控制透析慢性肾病患者的血清磷。该试验数据表明，tenapanor能够提供显著的降低血清磷作用，其长期安全性与阳性对照相当。这项研究，加上我们AMPLIFY试验（评估tenapanor合用磷酸盐结合剂的双重机制疗法）的数据，支持了tenapanor的核心作用及其新的阻断机制，能够在广泛的患者和治疗方案中发挥作用，以管理透析慢性肾病患者的高磷血症。”PHREEDOM试验的研究员、 美国博伊西肾脏和高血压研究所(Boise Kidney and Hypertension Institute)临床研究主任Arnold Silva博士表示：“作为本临床试验的研究者，我有机会亲眼目睹了tenapanor对血清磷控制的影响。我相信这种新的机制疗法将在促进CKD透析患者的高磷血症管理方面发挥关键作用，这是一个治疗选择有限的领域，尽管目前可用的疗法进行了积极治疗，但仍有相当一部分患者的磷水平高于目标范围。此外，每天2次服用一片药物，阻止磷吸收，无论是单独使用还是与磷酸盐粘合剂结合使用，都有潜力减轻治疗负担，这将对患者产生非常有意义的益处。”
tenapanor化学结构式（图片来源：pharmawiki.ch）降低血清磷是管理透析患者的首要任务。多年的研究表明，即使血清磷略微升高，也会产生负面影响。尽管在目前可用的治疗方法上做出了最大努力，但血清磷的管理仍然是一个重大挑战。不幸的是，磷酸盐结合剂——单独或联合使用——很少能稳定控制血清磷水平，持续高磷血症会导致营养不良钙化、加速动脉硬化血管疾病、骨折和其他严重影响患者生活的并发症。在3期试验中，tenapanor对血清磷的影响具有临床意义，可帮助更多的患者达到目标血清磷浓度，为这一弱势群体带来显著的临床益处。tenapanor由Ardelyx公司发现和开发，主要用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）和终末期肾脏病-血液透析（ESRD-HD）患者高磷血症。tenapanor是一种首创的（first-in-class）、专有的口服药物，具有独特的作用机制，在肠道局部发挥作用，抑制钠氢交换体3（NHE3）。NHE3是一种表达在小肠和结肠肠道上皮细胞顶端表面的逆向转运蛋白，通过交换质子（H+）吸收钠（Na+），主要负责膳食钠的吸收。2017年12月，复星医药从Ardelyx获得了tenapanor在中国地区（包括中国大陆，香港和澳门特别行政区）的独家开发和商业化许可。2019年9月，tenapanor片IBS-C临床试验申请获得受理；2019年12月，tenapanor片高磷血症临床试验申请获得受理。治疗IBS-C方面，tenapanor通过抑制肠道上皮细胞顶端表面的NHE3，减少了小肠和结肠对钠的吸收，导致进入肠腔的水分分泌增加，从而加快肠道蠕动并使粪便更加柔软疏松，使IBS-C患者排便增加、腹痛减轻。在动物模型中，tenapanor也被证明可以通过降低内脏高敏感性和降低肠道通透性来减轻腹痛。在结肠超敏大鼠模型中，tenapanor降低了内脏痛觉过敏（VHL）并使结肠感觉神经元兴奋性正常化。在美国，2020年9月，tenapanor（商品名：Ibsrela，50mg片剂）获得FDA批准，该药每日口服2次，用于治疗IBS-C成人患者，增加排便、减轻腹痛。需要指出的是，在治疗IBS-C方面，Ibsrela药物标签中附有一则黑框警告：提示在儿科患者中有严重脱水的风险。该药禁止用于6岁以下的患者，在年幼大鼠中，tenapanor可导致死亡，推测是由于脱水所致。Ibsrela避免在6岁至12岁以下的患者中使用。Ibsrela在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。