郁闷就要动起来，提高应激弹性

据世界卫生组织统计，全球抑郁症患者约3.4亿。由于目前对相关病理机制所知未深，只有不到一半的患者接受治疗后病情得到缓解。

现有研究发现，抑郁症是遗传、环境、生理和心理因素共同作用的结果，慢性应激与抑郁症的发生有关。多种慢性应激已被用于抑郁症动物模型的建立，如社交挫败应激（SD）、慢性不可预见性应激（CUMS）、慢性束缚应激（CRS）和母婴分离应激等。事实上，并非每个人都会因慢性应激而致抑郁，易感个体首先表现出社交逃避和焦虑行为，最终发展为抑郁；弹性强的个体则能维持正常的状态。

有证据表明，慢性应激通过表观遗传修饰介导基因表达模式变化，影响应激敏感性或弹性。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白乙酰基转移酶（HATs）共同调控的组蛋白乙酰化在此过程中发挥重要作用。乙酰化是组蛋白最广泛的修饰方式之一，其修饰程度受机体代谢状态的精细调控，常见修饰有H4K12ac、H3K12ac等。组蛋白的乙酰化可以疏松核小体结构，利于基因的转录，而HDACs可使组蛋白去乙酰化，染色质核小体回到转录抑制状态，从而抑制基因表达。

HDACs有多种亚型，根据结构特点和对锌的依赖性分为4大类。动物的抑郁样行为与HDAC某些亚型的表达改变有关；而组蛋白去乙酰化抑制剂（HDACi）可以促进神经保护和损伤修复，是非常有前景的抗抑郁药物。

体育锻炼是增强应激弹性的常用方法，可以在一定程度上消除应激的不良影响。除了生理、心理方面的积极作用，体育锻炼还可通过基因表达的调节对大脑产生积极影响。有趣的是，这一效应也是HDACs活性调控介导的，主要作用分子是运动过程的代谢产物——乳酸。

乳酸已知可通过维持正常突触功能改善大脑学习记忆能力；在缺血应激中发挥作用；并在皮质酮诱导的应激模型中呈现抗抑郁作用。最近一项研究发现，乳酸通过调节海马I类HDACs，特别是HDAC2/3的水平和活性，增强抗应激能力，减缓社交逃避和焦虑。HDAC2的生理功能包括负性调节突触可塑性和海马的记忆形成，其改变与中枢神经退行性疾病密切相关； HDAC3在调控神经炎症和神经保护方面发挥作用，参与血脑屏障损伤的保护。

这项研究以慢性社交挫败性应激（CSDS）小鼠抑郁模型为研究对象，发现乳酸可通过调节组蛋白修饰促进应激弹性。首先，定位于海马的I类HDACs（HDAC2/3）介导乳酸诱导的应激弹性，以维持正常的社会行为和大脑功能，酶的正常水平和去乙酰化酶活性促使弹性恢复，抑制应激易感性。但是，一旦调控失败，抑郁表型建立，HDAC2/3作用逆转；与此同时，乳酸通过调节II类的HDAC5发挥抗抑郁效能。

乳酸是机体无氧代谢产物。这项研究在一定程度上揭示了运动对应激弹性的保护作用机制。事实上，有氧代谢与无氧代谢很少独立存在，也不会陡然从一种代谢状态转换到另一种状态，二者多数时候是相互重叠的，只是有时以某一种为主导。以跑步为例，开始小跑时，有氧代谢为主，无氧也或多或少存在；随着跑步速度的增加，运动强度增大，有氧代谢逐渐加强；但强度达到一定值时，有氧代谢反而下降，随之增加的是无氧代谢，其在供能占比中越来越大。一项运动是有氧还是无氧还要根据个人的身体状况和训练水平来定。

事实上，适时适度的体育运动可以通过多种途径提高应激弹性，帮助我们培养积极、健康的行为生活方式，增强人们对生活的控制感，从而减轻焦虑、沮丧、抑郁的发生。

来源：应激管理 2020-11-30