直肠癌新辅助治疗后等待观察策略的现状与思考
作者：陆君阳
文章来源：国际外科学杂志, 2021, 48(8)
摘 要
直肠癌新辅助放化疗后部分患者可以达到临床完全缓解(cCR)。cCR患者采用等待观察策略可以取得与根治性手术类似的疗效，而且避免了手术并发症，显著改善患者生活质量，正日益受到关注。虽然现有研究结果支持等待观察策略安全可行，但仍缺乏高级别循证医学证据。等待观察策略实施中还有很多问题需要进一步明确，包括远期肿瘤学疗效、cCR的诊断和评价标准、适宜患者的选择、观察期间的随访策略以及肿瘤局部再生的处理方法等。本文将根据现有文献结果结合本中心临床经验对上述问题加以阐述。
1 等待观察策略的循证医学证据
2004年，巴西的Habr-Gama等最先报道了对71例cCR患者采取等待观察策略，平均随访57.3个月，3例(4.2%)发生远处转移，2例(2.8%)发生直肠肿瘤局部再生，5年总生存率100%，无病生存率92%；同期22例新辅助治疗后未达cCR，接受根治性手术后证实为pCR患者，5年总生存率88%，5年无病生存率83%。笔者认为根治性手术并不能提高直肠癌nCRT后cCR患者的远期生存。这一策略提出后引起了结直肠外科医师的广泛关注，越来越多的中心开始尝试采用等待观察策略，并开展了相关观察研究，验证其肿瘤学疗效。
2014年，国际观察与等待数据库(International Watch & Wait Database，IWWD)建立。该数据库的主要目标是开展注册研究，收集所有可用数据，以扩展有关直肠癌等待观察策略的益处、风险和远期肿瘤学疗效的数据。IWWD数据库在登记患者达到1000例以上后报道了等待观察策略的远期肿瘤学疗效，最终纳入接受等待观察策略的cCR患者880例，中位随访3.3年，2年肿瘤局部再生率25.2%，远处转移率8%，5年总生存率达85%，5年疾病特异生存率94%。
近期的2项系统综述也取得了类似的结果，直肠癌新辅助治疗后cCR患者等待观察后2年肿瘤局部再生率21.4%～22.1%，88%的患者在肿瘤局部再生后接受补救手术，其中93%达到R0切除，远处转移率8.2%，3年总生存率93.5%。
国内学者也对等待观察策略进行了积极探索。文献报道直肠癌新辅助治疗后cCR患者等待观察的远期疗效，肿瘤局部再生率11.6%～24.2%，其中80.0%～86.7%的患者接受补救性手术，远处转移率8.1%。
目前关于等待观察策略的证据均来自回顾性研究或者登记研究，缺乏高级别循证医学证据。而中低位直肠癌根治性手术往往涉及保肛及术后并发症的问题，不同治疗策略对患者生活质量影响极大，很难开展随机对照研究。大样本的前瞻性登记研究或者真实世界研究可能会提供更可靠的循证医学证据。
2 临床完全缓解的评价方法及标准
如何准确评估、筛选出直肠癌新辅助治疗后cCR患者是等待观察策略实施的关键。目前国际上关于cCR的诊断标准还未达成统一，主要评价手段包括直肠指诊、直肠MRI、直肠超声、结肠镜、肿瘤标记物检测。
Habr-Gama等在早期的研究中采用直肠指诊、直肠镜检查及活检的方法诊断cCR。后期进一步提出cCR的评价标准：治疗后原发病变处黏膜苍白、僵硬、伴有毛细血管扩张，触诊未及结节。欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)直肠癌诊治指南的cCR诊断标准：(1)直肠指检未及肿块或溃疡；(2)内镜检查下除扁平瘢痕、毛细血管扩张或黏膜苍白外无其他改变；(3)多点活检阴性；(4)直肠MRI或直肠超声未见原发部位及淋巴引流区域肿瘤残余；(5)血清癌胚抗原正常。
2020年，中国直肠癌新辅助治疗后等待观察数据库研究协作组等制定了《直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识》，其中关于cCR的诊断标准包括：(1)结肠镜下直肠黏膜为扁平白色瘢痕、新生毛细血管、无溃疡或结节，活检无肿瘤残留；(2)直肠指检正常；(3)直肠MRI瘤床区未见肿瘤信号，无可疑淋巴结；(4)血清癌胚抗原正常。
尽管已经有上述国内外相关诊断标准及共识的发表，但目前临床诊断cCR仍然面临巨大挑战和风险。直肠肿瘤的局部分期仍然主要依赖于直肠MRI，可以评估整个骨盆情况、肿瘤局部分期，以及在判断环周切缘情况和其他预后因素方面直肠MRI也是最佳手段。在接受过新辅助治疗的患者中，直肠MRI可以区分肿瘤残留病灶和继发于新辅助治疗的变化，这是优于其他成像技术的重要优势。
直肠超声也提供了良好的直肠癌局部分期结果，但其功效受限于深部的分辨率的衰减，另外直肠狭窄或直肠肿瘤体积巨大的患者，可能会检查困难。一项关于直肠癌新辅助治疗后分期评估的Meta分析纳入了46项研究共计2224例患者，直肠MRI评估cCR的准确度为75%，敏感性和特异性分别为95%和31%，阳性和阴性预测值分别为83%和47%。这些结果表明直肠MRI可能更有助于排除cCR而不是诊断cCR。
从笔者中心的经验来看，上述诊断手段评价直肠癌新辅助治疗后cCR的准确性均偏低：直肠黏膜完整性诊断cCR的敏感度25.0%，特异度94.2%；直肠MRI的敏感度19.1%～25.0%，特异度93.3%～93.9%；直肠超声的敏感度23.1%～25.0%，特异度93.9%～94.2%。要在直肠癌新辅助治疗后的患者中准确判断cCR仍然非常困难。
3 接受等待观察策略患者的选择
近年来，尽管等待观察策略受到了结直肠外科医师的广泛关注，但新辅助治疗后接受根治性手术仍然是标准治疗模式，因此应该谨慎选择适合的患者接受等待观察策略。
肿瘤位置是选择患者的一个重要因素，因为位于直肠中下1/3的直肠癌经常需要造口。另外高达90%的接受TME的患者会出现低位前切除综合征，大约33%和50%的患者会出现泌尿和性功能障碍。这些患者术后的生活质量通常会显著恶化。因此等待观察策略主要适用于低位直肠癌患者群体。
近期的Meta分析结果显示，肿瘤局部再生率跟T分期密切相关，cT1～2期患者局部再生率19%，而cT3、cT4期患者局部再生率达31%和37%。参照ESMO直肠癌诊疗指南直肠癌风险分层评估预后较差的高风险患者，包括cT3c～d/T4、MRF受累、EMVI 、cN1～2(结外受累)、侧方淋巴结转移，具有较高复发率。因此对于治疗前分期偏晚或高风险的患者应该避免采用等待观察策略。
采用等待观察策略的患者在观察过程中可能出现肿瘤局部再生，需要接受密切的随访。对于肿瘤局部再生的患者，及时接受补救性手术后仍可以获得较好的治疗效果。因此患者的依从性以及高质量随访的可及性也应该在策略制定之初纳入考虑。
4 等待观察策略的随访
Habr-Gama等最早在对cCR患者采用等待观察策略时进行了严密的随访：每月1次体格检查及直肠指检、直肠镜、活检(必要时)、血癌胚抗原检测；1年内每6个月复查腹盆CT、胸片；第2年每2个月随访一次；第3年每6个月随访1次。国内的《直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识》推荐2年内每1～3个月随访1次，包括直肠指检、结肠镜(必要时活检)、血癌胚抗原、直肠MRI、胸部CT、腹盆增强CT或超声；随访超过2年无肿瘤局部再生或转移的患者改为每6个月随访一次。
目前对于等待观察患者的随访策略还没有形成共识，各中心之间存在差异。密切的随访也增加了患者的经济负担，影响了患者的依从性。IWWD在其数据库纳入病例中也允许各分中心按照自己的策略进行随访，未做统一要求。
鉴于大多数肿瘤局部再生发生在治疗后2年内，笔者中心采取的策略是2年内每2个月随访复查，项目包括直肠指诊、直肠超声/直肠MRI(选择其一，交替检查)、血清癌胚抗原及CA19-9、胸部X线片、腹部彩超，每6个月复查胸腹盆增强CT、结肠镜；2年后保持完全缓解的患者改为每6个月复查。
5 肿瘤局部再生的处理
等待观察的cCR患者在随访过程中出现局部再生，补救性根治手术是标准治疗方案。国内外文献报道80%～88%的局部再生患者能够接受补救性手术，R0切除率达88%～93%。这部分患者在随访中仍可取得较好的治疗效果。但也有部分患者由于不可切除的局部浸润、伴随全身复发、转移或存在严重的内科合并症，不能接受补救性手术。
局部切除手术可以作为补救性手术的备选方案。对于保肛手术有困难，局部再生分期评估低于ycT2N0期的患者可以选择局部切除手术。对于有保肛手术机会的患者应谨慎选择局部切除手术，因为局部切除手术会显著增加后续根治性手术难度。接受局部切除手术患者应该再次纳入等待观察计划，接受严密随访。
由于目前cCR的诊断标准尚未统一，现有的常规检查方法评估cCR准确性不高，局部切除手术也可以作为cCR的评估手段。新辅助治疗后cCR患者，可以接受局部切除手术，病理确认原发病灶是否完全缓解。笔者中心对13例直肠癌新辅助治疗后cCR患者采取局部切除治疗，7例(53.8%)cCR患者病理为pCR，其余6例(46.2%)的患者仍有少量肿瘤细胞残留(CAP2级)，病理切缘均阴性。因为保肛需求强烈，6例非pCR患者均拒绝接受根治性手术。中位随访20个月，无复发转移病例。
6 结论和展望
直肠癌新辅助治疗后等待观察策略给cCR患者提供了新的选择，增加了器官保留机会，避免了根治性手术带来的并发症。现有的研究证据显示出了较好的治疗效果。但目前的循证医学证据级别仍偏低，还需要大样本的前瞻性研究验证等待观察策略的安全性。等待观察策略需要多学科参与，严密随访，目前只适宜在直肠癌诊治经验丰富的中心选择依从性较好的患者谨慎开展。
参考文献【略】