烯烃作为一类廉价易得的原料，其碳碳双键具有非常高的反应活性，很容易进行官能团化。近些年来，过渡金属催化的烯烃分子内或者分子间氢胺化反应已经得到广泛的研究。尽管苯乙烯、乙烯基硅烷、1,1-二取代的烯烃、端烯以及具有张力的内烯等活化烯烃的氢胺化反应已经取得了很大的进展，然而对于非活化内烯的高区域选择性氢胺化反应研究相对较少。其主要原因为：（1）非活化内烯相对于末端烯烃的氢金属化反应速率慢好几个数量级，这就会导致反应过程中生成的有机金属物种容易在碳链上发生氢迁移，进而导致链行走的烯烃异构化副反应发生；（2）由于未活化内烯的氢胺化反应的区域选择性一般是由其空间位阻和电子性质决定，因此得到的目标产物一般区域选择性不高，这限制了这类反应的普适性。最近，Hartwig课题组报道了不对称内烯的区域选择性氢胺化反应，研究表明可以通过极性基团对烯烃的电子诱导效应来控制非活化内烯的区域选择性。然而，固有的诱导效应在不同位置上效果不同，这限制了该方法的普适性（Scheme 1b, up）。此外，Engle课题组报道了氨基喹啉导向的钯催化内烯的远端区域选择性氢胺化反应（Scheme 1b, down）。NiH催化体系在烯烃加氢官能化中已经得到了广泛的研究。对于近端选择性氢胺化最近也取得了一些进展。但是，这些近端选择性氢胺化方法仍然存在很多不足，比如：反应中经常伴随着金属氢化物对亲电试剂的还原；未活化的三取代烯烃的区域选择性氢官能化等仍面临着巨大的挑战。最近，韩国科学技术院（KAIST）的Sungwoo Hong教授课题组报道了一例NiH催化烯烃的近端选择性氢胺化反应（Scheme 1c），此反应出色的区域选择性的关键在于引入强配位的定位基团。通过双齿导向基团与镍配位，进而促进NiH对烯烃的插入（通常内烯对于金属的亲和力比较弱）。此外，形成的金属螯合物将会抑制金属氢化物对亲电胺试剂的还原，因此该催化体系能够实现多种胺源（伯胺和仲胺）对未活化烯烃（内烯和端烯）的氢胺化。报道的NiH催化的区域选择性氢胺化策略底物适用性广，可将未活化的末端和内部烯烃转化为含有β-和γ-氨基酸骨架的高附加值化合物。此外，该体系对于复杂药物分子的后期修饰非常有效，进一步证明了此类方法的实用性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c10333）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在完成了反应条件的优化之后，作者对底物的适用范围进行了考察。无论是γ,δ-取代的烯烃还是β,γ-取代的烯烃都以中到高的收率得到目标产物。此外，二级胺和一级胺都能够很好地兼容，体现了该反应的普适性。作者还对药物分子和其他类型的导向基团进行了衍生化，也取得了不错的收率（Scheme 2）。
Scheme 2. Substrate Scope of Hydroamination
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者进行了一系列机理探究实验：H/D实验表明没有发生氢转移（Scheme 3a）；交叉试验表明，在形成所需产物之前，可能不会发生烯烃离解（Scheme 3b）；产物中氢来自硅氢上面的氢（Scheme 3c）；KIE实验表明，迁移插入为决速步骤（Scheme 3d, 3e）。
Scheme 3. Control Experiments
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步探究反应机理，作者进行了DFT计算。Ni(0)/Ni(II)以及Ni(I)/Ni(III)是完成整个催化循环最有可能的路径。然而，计算结果表明，反应如果经历Ni(0)/Ni(II)过程，在还原消除步骤中需要克服的能垒高达50 kcal/mol，因此反应排除了这一路径。于是作者基于Ni(I)/Ni(III)展开了后续的计算。首先是催化剂在硅氢和烯烃的导向基团的作用下形成镍氢二聚体A-dimer，而后镍氢二聚体克服5.8 kcal/mol的能量生成活性中间体Ni(I)H A。然后，中间体A对烯烃进行迁移插入，生成烷基镍中间体B。此过程可能经历A-TS和A-TS2这两种不同的过渡态。计算表明当经历A-TS过渡态时克服的能量要更低，且与实验中高区域选择性的结果相符合。迁移插入是决定反应区域选择性的关键步骤，这与KIE实验（Scheme 2d, 2e）相吻合。六元环状烷基镍B对胺化试剂进行氧化加成，生成中间体C。然后中间体C克服19.8 kcal/mol的能量发生还原消去，生成更加稳定的D。最后在硅氢及烯烃的作用下得到目标产物，同时伴随活性Ni(i)H催化剂的重新生成，反应进入下一个催化循环（Figure 3）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：韩国科学技术院（KAIST）的Sungwoo Hong课题组报道了一例NiH催化的烯烃的近端选择性氢胺化反应，实验和计算表明迁移插入是反应的决速步骤。该反应底物适用性广，可将未活化的末端和内部烯烃转化为含有β-和γ-氨基酸单元的高附加值化合物。该体系对于药物分子的后期修饰以及含有β-和γ-氨基酸结构分子的逆合成提供了新的策略。
