盘点| 2019年干细胞治疗糖尿病7大进展
编者按
根据全球最大的临床试验注册系统（clinicaltrials.gov）统计，当前全球范围内关于干细胞治疗糖尿病的临床试验已近200项，其中在中国范围内展开的就有近40项。干细胞已经成为了人类终结胰岛素注射的新突破口。那么，2019年，人类在干细胞治疗糖尿病领域又取得了哪些新进展？本文从临床结果的输出、资本的涌入、临床应用障碍的克服以及创新疗法的开发等多角度进行了总结。
本文首发于博雅干细胞，作者Dr韦
2019年，美国《时代》周刊将干细胞治疗糖尿病纳入改变未来十大医疗的12大创新发明列表中。今年，国内媒体诸如文汇报也发布，“黄斑变性、糖尿病、帕金森病、脊髓损伤等疾病，既是困扰医学界的难题，也给患者带来了极大痛苦，能带来突破性治疗进展的，非干细胞治疗莫属”。
糖尿病是一种拥有上亿病人群体的疾病，近年来患病人数在全球范围内持续增长。根据统计， 2017年全球患病人数约为4.25亿，预计到2045年将达到6.29亿。糖尿病是由于胰岛素分泌不足或胰岛素功能障碍引起的代谢紊乱，伴随严重的肾衰竭、失明、糖尿病足、高血压和心血管疾病等并发症，是导致死亡的最重要原因之一。
糖尿病的日常监控从过去的“每日餐前来一针”发展到了“人工智能控制的胰岛泵”，然而胰岛素依赖性治疗仍然是治标不治本，或者说，传统的胰岛素补充并不能实现根本性治疗，并且对糖尿病并发症的控制力也不足。而干细胞成为糖尿病医学发展的新趋势。
干细胞治疗糖尿病的可行性已经被多个临床前、I、II期临床试验所证实，干细胞分化的胰岛细胞能够成功分泌胰岛素，控制血糖。那么，在2019年，干细胞治疗糖尿病取得了哪些进展？又克服了哪些临床发展障碍？
进展一：资本融资创新高
近年来，资本热忱与干细胞治疗糖尿病领域，推动了干细胞治疗糖尿病创新疗法从概念阶段走向临床。在过去的两年里，干细胞治疗糖尿病领域均有上亿美元的融资事件发生。例如2017年年底，美国生物技术新锐Semma Therapeutics融资1.14亿美元用于开发I型糖尿病的干细胞疗法；2018年下半年美国圣地亚哥的糖尿病再生医学公司ViaCyte获得超过1亿美元的融资……
2019年，资本对干细胞治疗糖尿病的追逐只增不减，并且再创新高。
年初，日本最大的金融机构三菱日联资本也对干细胞治疗糖尿病注入了资金，支持日本第二大制药企业第一三共（Daiichi Sankyo）与东京工业大学合作开发的I型糖尿病干细胞疗法。他们的目的是开发出I型糖尿病患者终身注射胰岛素的替代方案。
年中的时候，福泰制药以9.5亿美元收购开发糖尿病干细胞疗法受到很大的关注，也进一步反映了干细胞治疗糖尿病的发展前景。福泰制药是囊性纤维化治疗领域的全球领导者，以9.5亿美元收购生物技术公司Semma Therapeutics，这家公司开创性地使用干细胞衍生的人类胰岛作为治疗1型糖尿病的潜在治愈性疗法。今年，这家公司在国际干细胞研究学会全体会议上公布成功完成了该疗法的临床前概念性验证。
进展二：临床新数据
近年来，干细胞治疗糖尿病的初步有效性和安全性已经在多个临床试验中得到证实。今年临床研究输出的一些数据，仍然会让人对这一领域有新的认识。
例如这样一组数据：与胰岛素强化治疗相比，细胞治疗改善了96%的患者的生活质量。对于I型糖尿病患者，将多能干细胞分化成功能性β细胞可以提供胰岛素独立性，这种方法可以减少大多数患者在胰岛素强化治疗最终面临的临床并发症。这是发表于《生物技术杂志》（Biotechnology Journal）上数据。
再如这样一组数据：4名严重肢体缺血糖尿病患者接受了连续3次（每隔4周）胎盘间充质干细胞肌注射治疗，在胎盘间充质干细胞注射期和24周的随访期中，没有严重的不良事件发生。胎盘间充质干细胞治疗24周后患者的临床缺血特征得到了改善。这些结果发表在了Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes杂志上[1]。
进展三：新药测试与临床招募
近年来干细胞治疗糖尿病的新药开发已经进入到临床试验阶段。2017年，知名国际化杂志《新科学家》（NewScientist）报道了2名I型糖尿病病人已经接受研干细胞药物PEC-Direct测试，目的是在血糖水平上升时释放胰岛素来恢复血糖水平。
今年治疗糖尿病的干细胞新药测试也在推进中。
年初，欧洲又有一名I型糖尿病病人接受了低剂量人类干细胞衍生候选药物PEC-Direct的测试。这也是欧洲第一批接受在研干细胞药物PEC-Direct治疗的糖尿病病人。
在国内，目前有2项干细胞治疗糖尿病肾病相关的项目完成了备案，分别为近期启动的由东方医院、解放军总医院、瑞金医院三方承担的《脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病肾病的多中心临床研究》以及昆明市延安医院的《脐带间充质干细胞治疗糖尿病肾病》。
今年《脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病肾病的多中心临床研究》启动会已经成功召开，同时还公布了该项目受试者的主要纳入标准。项目的启动以及招募信息的发布，正是这类疗法实质性进展的表现。
进展四：解决胰岛细胞数量不足的难题
科学研究表明，胰岛细胞移植有潜力成为I型糖尿病的永久性疗法。干细胞能够分化成胰岛细胞，而如今仍需要解决的是如何生产足够数量的能够响应葡萄糖调节需要的胰岛细胞。
今年，两项新发表的研究成果为解决这一问题提供了新思路。
其中发表在《自然》杂志上的研究与如何提高产量以及提高胰岛细胞的纯度有关。科学家发现干细胞定向分化来的β细胞上有一种特殊蛋白（CD49a）高度表达，并通过携带CD49a抗体的藻红蛋白微珠成功富集β细胞，提高了产量[2]。另一项发表在《干细胞转化医学》上的研究通过调整诱导人干细胞产生分泌胰岛素的β细胞的配方，由此产生的β细胞对血液中的葡萄糖水平波动更敏感[3]。
这两项研究有望帮助科学家解决胰岛β细胞量不够以及敏感度的问题，而这两个问题也是提高治疗效果需要攻克的问题。
进展五：解决免疫排斥难题
干细胞治疗糖尿病的发展需要解决的一个问题是如何解决免疫排斥的问题。科学家们在探索如何解决免疫系统排斥问题的过程中做了很多尝试，比如将细胞封装在“绝缘袋”（一种可以避免免疫排斥的装置），但这又会产生新的问题：植入物周围形成的瘢痕组织阻碍了细胞的工作。疤痕组织或纤维化是移植物周围已知的失败点，给细胞带来了屏障，会导致植入物周围细胞的存活率降低。
今年，科学家们在这个问题上有了新突破。
新锐公司Encelling正在开发一种细胞封装技术[4]，这项技术最初是由加州大学旧金山分校的教授开发，现正由这家新锐公司进行产品化。他们开发了一种类似于“小袋子”的装置，由超薄纳米孔膜制成。“小袋子”可以保护β细胞不受免疫系统的影响，同时让它们分泌胰岛素发挥作用。科研人员将干细胞衍生的β细胞放入“小袋子”里，然后将其植入皮下，这些细胞就会通过分泌胰岛素来响应血液中葡萄糖水平的变化。这种装置具有灵活性，例如可以将它们放置到人为容易接近的位置，并且还可以在“袋子”中添加新的细胞。
此外，科学家还利用基因编辑技术来解决免疫排斥问题。在欧洲糖尿病研究协会第55届年会上，致力于开发糖尿病干细胞疗法的美国加州企业ViaCyte公开了相关数据，用于生产临床试验使用的胰岛祖细胞的多能干细胞系（CyT49）可以被成功编辑。他们利用基因编辑技术，敲除CyT49多能干细胞系中的一种微球蛋白基因，这种基因与T细胞攻击有关。这么做的目的是为了保护胰岛细胞免受排斥。
进展六：开发“新式胰岛”干细胞疗法
今年美国盐城湖的生物技术团队展示了一种“新式胰岛”干细胞疗法，将间充质干细胞与胰岛细胞共同聚集培养，形成三维细胞团。
在腹腔内注射单剂量的“新式胰岛”可以给机体提供长时间的血糖控制，并且过程中患者能免于使用抗免疫排斥药物或胰岛细胞包封系统。该团队正在准备进行FDA的新药试验申请，以求开展对Ⅰ型糖尿病患者进行“新式胰岛”干细胞治疗的临床试验。
进展七：开发“超级胰岛”
为了提高胰岛移植中因炎症、缺血和血管生成不良而降低的移植成功率和移植细胞的存活率，日内瓦的研究人员试图创造出比天然胰岛更能承受移植压力的更健壮的“超级胰岛”。
研究人员提出了将取自人胎盘内膜壁的羊膜上皮细胞加入胰岛细胞的想法。试验结果证明羊膜上皮细胞能够促进胰腺细胞的功能，即根据血糖水平的波动产生激素。该项试验成功制造了具有活性和生理功能的胰岛，研究结果将在《自然通讯》中发表[5]。
参考资料：
[1] Safety and Efficacy of Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cell Treatment for Diabetic Patients with Critical Limb Ischemia: A Pilot Study
[2] Adrian Veres,et al.Charting cellular identity during human in vitro β-cell differentiation.Nature (2019).
[3] Acquisition of dynamic function in human stem cell-derived beta cells. Stem Cell Reports, Jan 17, 2019.
[4] Y Combinator startup pursuing 'scarless' pouch for cell transplants in diabetes
[5] Insulin-producing organoids engineered from islet and amniotic epithelial cells to treat diabetes. Nature Communications, 2019
