【病例报道】检查点抑制剂与肽受体放射性核素治疗垂体癌的协同作用
《Journal of the Endocrine Society》杂志2021年10月1日刊载美国纽约Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Andrew L Lin, Viviane Tabar, Robert J Young,等撰写的《检查点抑制剂与肽受体放射性核素治疗垂体癌的协同作用。Synergism of Checkpoint Inhibitors and Peptide Receptor Radionuclide Therapy in the Treatment of Pituitary Carcinoma 》（doi: 10.1210/jendso/bvab133.）。
背景:
进袭性垂体肿瘤在替莫唑胺用药后出现进展的治疗选项有限。在对这些肿瘤的治疗中，肽受体放射性核素治疗和免疫治疗可能具有互补作用 （complementary role）。
方法:
我们提供了一个以前报道过的高突变复发肿瘤患者的随访数据。在机构伦理审查委员会批准的研究方案(NCT01775072)中，本报告中的患者提供了肿瘤测序和病史回顾的书面知情同意。
结果:
这名伴烷基化剂诱导体细胞高突变的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者（a corticotroph pituitary carcinoma with alkylator-induced somatic hypermutation ）仍在接受伊匹单抗（ipilimumab ）和纳武单抗（nivolumab）治疗已有3.5年，临床上保持良好。在对检查点抑制剂的初步部分反应后，她有几次复发，这些复发经历了亚克隆突变的免疫编辑（mmunoediting of subclonal mutations），并通过继续免疫治疗、手术、外照射以及外照射后的177Lu(镥）-DOTATATE进行的有效治疗。她的放射影像学证据表明远处的病变部位有远隔反应（abscopal response），提示检查点抑制剂和放疗（RT）之间有协同作用（synergism）。在接受177Lu-DOTATATE治疗后，患者有部分反应，靶病变体积减少61%。
结论:
在进袭性垂体肿瘤患者中，使用检查点抑制剂治疗可能引发（trigger）放疗带来的远隔反应。通过适当的选择，一种额外的有效治疗，177Lu-DOTATATE，可能用于有限人数的进袭性垂体肿瘤患者，其中包括接受替莫唑胺治疗出现进展的，以及68Ga(镓）-DOTATATE正电子发射断层扫描上显示生长抑素受体表达增加的患者。
虽然有回顾性数据支持使用替莫唑胺治疗进袭性垂体腺瘤和垂体癌，但仍有显著的未满足的对有效治疗需求。文献中最大的接受替莫唑胺的患者队列是欧洲内分泌学会的一项电子调查，该调查收集了166名患者，报告了37%的客观反应(完全或部分)，这意味着有一部分患者未能证明获益。在有反应的患者中，中止治疗后出现进展的平均时间很短，只有12个月，这些患者在再次接受治疗时对替莫唑胺很少有反应。有数据显示，在这种情况下，18例重新接受治疗的患者中，只有2人有部分反应。最近，在对进袭性垂体肿瘤患者的治疗中使用检查点抑制剂引起了人们的兴趣，这是基于一份早期的报告，该报告描述了目前患者对免疫治疗的显著反应。现在，在文献中有更多对检查点抑制剂有反应的患者的例子和临床前证据支持其使用。肽受体放射性核素治疗(PRRT)与放射性标记奥曲肽衍生物，如177Lu-DOTATATE，是一种有效的和批准的胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗方法。177Lu-DOTATATE向有生长抑素受体过表达的肿瘤提供细胞毒性剂量的辐射。当肿瘤吸收等于或高于正常肝脏时，可用放射性标记的诊断示踪剂(如68Ga-DOTATATE)确定必要的生长抑素密度。PRRT一般耐受性良好，毒性轻微且可逆。毒性可能是短期的，如中度疲劳、恶心(更少见有呕吐)、腹痛或如类癌综合征的腹泻等激素综合征的加重（ exacerbation of hormonal syndrome）、中期（mid term）的，如血液学毒性和转氨酶升高（hematological toxicity and transaminitis），多为轻度、而长期（long term）,如罕见发生的骨髓增生性疾病（myeloproliferative diseases）和肾功能衰竭这样几乎发生的例外情况（the almost exceptional occurrence）。有几例未用替莫唑胺治疗过的难治性垂体腺瘤（ treatment-refractory pituitary adenomas naive to temozolomide）接受了PRRT试验，疗效显著。在先前用替莫唑胺治疗后再用PRRT治疗的患者中，没有一例报道有获益。在本报告中，我们对之前报道过的患者进行了长期随访，该患者在接受免疫治疗3.5年后，临床表现良好，无新的神经功能障碍，Karnofsky评分为80。虽然该患者多次复发，但她仍使用检查点抑制剂，对免疫治疗介导的外照射放疗(RT)有远隔反应，并且是第一个在替莫唑胺治疗后出现进展的，对PRRT治疗有部分反应的患者。
病例描述:
45岁女性，既往报告有分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体癌。她最初表现为外展神经麻痹，面部丰满（facial fulness）和多毛（hirsutism）。影像学显示侵袭性垂体大腺瘤，2011年9月12日行切除，显示ACTH腺瘤。由于快速再生长，她于2012年再次接受了手术，随后接受分割RT。她在2014年和2015年又进行了两次补充的经蝶窦切除术。由于肿瘤生长和帕西肽、酮康唑和卡麦角林未能充分生化控制，于2016年3月开始使用替莫唑胺和卡培他滨(CAPTEM)治疗。她接受了3个周期的CAPTEM, 放射影像学有反应；然而，由于出现肺栓塞和急性肾功能衰竭等多种并发症，不得不停止治疗。 她继续罹患肾上腺皮质醇增多症的后遗症，并被转诊接受肾上腺切除术。作为术前检查的一部分，她于2017年5月接受腹部计算机断层扫描，发现肝脏肿块。她于2017年6月15日接受了双侧肾上腺切除术和活检，结果显示为高级别神经内分泌肿瘤，局灶性ACTH阳性。新一代对未接受替莫唑胺治疗垂体腺瘤和肝转移的测序显示，如之前报道的MSH6失活和烷基化剂诱导的肝转移体细胞高突变的发生。这篇先前的报道表明，通过发生一个亚克隆PIK3CA G1050D热点突变，烷基化剂治疗诱导的突变导致PI3K通路的激活。也有研究表明，这种高突变性肝转移的大多数突变是亚克隆的。
在确认有肝转移后，病人被完全重新治疗（fully restaged），发现在右侧海绵窦、右侧Meckle腔和右侧天幕有进展性疾病。双侧肾上腺切除术后疾病快速进展符合nelson综合征。此时，患者再次接受2个周期的CAPTEM；随后的影像学检查显示已知转移灶的生长，并出现新的肝转移灶，因此开始使用卡铂和依托泊苷治疗。由于在2个周期卡铂和依托泊苷（carboplatin and etoposide）治疗后病情进一步恶化，她接受了姑息性RT治疗颅内疾病的天幕部分，然后于2017年12月15日接受检查点抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）的挑战。她接受5-剂量疗程（dose course ）ipilimumab(3毫克/公斤)和nivolumab(1毫克/公斤),她的血浆ACTH从峰值45 551 下降到 451 pg / mL(图1)。在2018年6月,她的ACTH已经下降到41.5 pg / mL,她在单药nivolumab下有一个戏剧性的颅内和颅外疾病负荷减少。
图1在免疫治疗，手术和放疗过程中促肾上腺皮质激素(ACTH)的水平。
截至2018年7月，所有病灶均有明显改善。此时，她的血浆ACTH从最低点37上升到75.3 pg/mL，在她的疾病原发部位(海绵窦内的小残留)有轻微的增加。在这个时候，她接受了一个疗程的质子放疗5次分割 25.09钴Gray当量。不幸的是,她的ACTH水平继续上涨到3680.7 pg / mL的水平， 18 F-氟脱氧葡萄糖 (FDG)正电子发射断层扫描(PET) /计算机断层扫描显示一个微妙的18氟 -脱氧葡萄糖摄取的焦点在鞍区主要位置,但没有其他关于位置的18氟-脱氧葡萄糖摄取异常(在左侧附件被认为是生理性摄取)。由于这种不明原因的血浆ACTH升高，进行了68Ga-DOTATATE PET/磁共振(MR)扫描，发现左侧附件中有异常摄取，符合复发肿瘤。患者行输卵管卵巢切除术（salpingo-oophorectomy），发现高度恶性神经内分泌肿瘤，ACTH染色呈斑片状，术后血浆ACTH降至76.2 pg/mL。对复发性肿瘤的测序使用美国FDA授权、临床实验室改进修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments）认证的下一代测序平台，Memorial Sloan Kettering- Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (MSK - IMPACT)，显示肿瘤突变负荷降低到3.5突变/百万碱基（mutations/megabase ）(相比之下，在对检查点抑制剂有反应的高突变肝转移中有93突变/百万碱基)。然后她接受了另一个4个剂量疗程的伊匹单抗和纳武单抗（4-dose course of ipilimumab and nivolumab ），然后是单药纳武单抗。再次使用双检查点抑制剂，随后使用单药纳武单抗，她的ACTH稳定/下降(60.4-51.0 pg/mL;见图1)，颅底病变缩小，直至2019年8月未发现新疾病。
2019年8月，患者出现新的左顶骨转移，血浆ACTH升至129.3 pg/mL。她于2019年9月17日接受了对左侧顶叶孤立性复发的立体定向放射外科治疗(21Gy/ 1次分割)，几乎立即伴有严重疲劳和体位性低血压（orthostasis）(坐位:心率112，血压104/66，站立位:心率154，血压检测不到)。她开始使用应激剂量类固醇治疗，症状有所改善，在使用生理剂量类固醇治疗后，ACTH意外从129.3 pg/mL降至19.3 pg/mL(见图1)。值得注意的是，她的海绵窦垂体瘤成分位于照射野之外，从年初开始，肿瘤大小稳定(图2)。这与远隔效应一致，因为辐射诱导免疫反应导致远处肿瘤的消退（This is consistent with an abscopal effect as radiation induced an immunologic response that led to regression of a tumor that was distant to the site of radiation.）。
图2.2019年9月17日，左侧顶骨转移放疗后海绵窦疾病的远隔反应。
从2019年11月5日至2020年4月21日，她接受了4个额外剂量的ipilimumab和nivolumab(剂量10-13)。2019年12月，在使用ipilimumab和nivolumab时，第2段的肝转移出现了短暂的增大然后缩小。不幸的是，在2020年4月的磁共振成像(MRI)扫描中，她的右侧海绵窦肿瘤生长，并被发现有进行性左侧枕叶转移，而她的全身疾病保持稳定。她于2020年5月接受了这个左枕叶转移的立体定向放射外科治疗(21Gy.1次分割)。因为她已经接受了2个疗程的颅底放疗，她不适合在这个部位进行进一步的外照射放疗。因此，再次进行68Ga-DOTATATE PET/MR检查，显示复发颅底肿瘤对放射示踪剂的高活性(最大标准摄取值24.3)，而治疗的左顶叶和左枕叶脑转移灶对放射示踪剂的低级别摄取(标准摄取值分别为4.8和5.8)。肝内无局灶性摄取。
决定保留检查点抑制剂并对患者进行4个周期的177Lu-DOTATATE治疗。2020年6月4日接受7.05 GBq (190.5 mCi);2020年7月27日，接受6.92 GBq (187 mCi) ；2020年9月22日，接受6.97 GBq (188.42 mCi) ；2020年11月17日，接受7.13 GBq (192.8 mCi)，累积活度为28.07 GBq (758.7 mCi)。患者耐受良好，无副作用；她没有出现胃肠道副作用、骨髓抑制、转氨酶升高或肾功能改变。事实上，在使用177Lu-DOTATATE治疗期间，当检查点抑制剂停药后，她感觉不那么疲劳了。
然而，在177Lu-DOTATATE开始前的4个月，她的右侧海绵窦病变体积从2.14 cm3增加到2.66 cm3(由认证的神经放射科医生通过使用iNtuition 4.4.13、TeraRecon手工分割确定)，在第四个剂量的177Lu-DOTATATE后，其海绵窦病变体积稳定，最终体积为2.64 cm3。在第四个剂量177Lu-DOTATATE后，患者在海绵窦附近的大脑中出现了小的无症状出血，这在随后的MRI扫描中发现改善(图3，箭头)。在2020年5月至2020年12月使用177Lu-DOTATATE治疗期间，出现生化反应，血浆ACTH水平从280.5降至171.6 pg/mL。177Lu-DOTATATE完成后，恢复使用nivolumab，6个月后观察到进一步缩小，2021年6月5日起MRI扫描计算体积为1.03 cm3(体积比PRRT前基线减少61%;见图3)，血浆ACTH进一步下降至75.4 pg/mL(图1)。未出现新的病变部位。
图3在2020年6月开始 177Lu-DOTATATE治疗后部分缓解，并发右侧近颞叶小的无症状出血(箭头)。
讨论
该病例提示垂体癌对检查点抑制剂的治疗反应可能与高的肿瘤突变负荷有关，使用检查点抑制剂治疗后的复发可能是由于亚克隆突变的免疫编辑（the immunoediting of subclonal mutations），放疗和检查点抑制剂可以作为治疗进袭性垂体瘤的补充。在这个病人在接受了远处脑转移的外照射治疗之后，在其颅底疾病中观察到远隔反应。目前尚不清楚检查点抑制剂是否介导了该患者对PRRT的治疗反应，但值得注意的是，这是第一力在替莫唑胺治疗后出现进展的显示对PRRT有反应的患者。在最近的一篇文献综述中，在接受PRRT的20例进袭性垂体肿瘤患者中，唯一从PRRT中获得临床益处的患者是未接受过替莫唑胺治疗的。在20例队列的7例接受替莫唑胺初治的患者中，3例有部分反应，3例病情稳定。
众所周知，PRRT的反应是由作为放射活性细胞内的转运体的肿瘤细胞上生长抑素受体的过度表达介导的。这个由68 GA-DOTATE PET/MR确定在活动性疾病的唯一位置有高密度生长激素抑制素受体的患者,有可能是与辐射相关的胞溶作用显现出抗原位置,此后增强免疫治疗的活力,就如同之前外放疗和内放疗（RTs）所已经证明的（it is possible that radiation-related cell lysis uncovered antigenic sites that then augmented the activity of immunotherapy, as has been previously demonstrated for external and internal RTs）。也有可能病人从PRRT的获益直接归因于高剂量的照射,而之前已经报道过以前接受过替莫唑胺治疗的进袭性垂体肿瘤患者中活力受限,在很大程度上是由于对病人的选择。
最后，该病例表明，受益于伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）的患者可能会继续受益于免疫治疗(加上放疗（RT）和手术)，后续进展部分由于远隔效应，并可能受益于双检查点抑制剂的再挑战。因为有证据表明，当该患者接受联合治疗时，会有免疫激活。
赞 (0)