【系统综述】放射外科同步系统性治疗(化疗、靶向治疗和/或免疫治疗)疗脑转移瘤的安全性

《Cancer Metastasis Reviews 》2021 年1月 4日在线发表法国 Pierre-Yves Borius, Jean Régis, Alexandre Carpentier, 等撰写的系统综述《放射外科同步系统性治疗(化疗、靶向治疗和/或免疫治疗)疗脑转移瘤的安全性:一项系统综述。Safety of radiosurgery concurrent with systemic therapy (chemotherapy, targeted therapy, and/or immunotherapy) in brain metastases: a systematic review 》（doi: 10.1007/s10555-020-09949-9. ）。

立体定向放射外科(SRS)是治疗脑转移瘤(BM)的标准选择。对于是否有必要进行洗脱治疗（washout）的系统性治疗，人们缺乏共识。这篇综述的目的是分析SRS治疗同步进行化疗、免疫治疗和/或靶向治疗时的毒性。

从Medline和Embase数据库中，我们根据PRISMA指南检索了截至2020年4月发表的英文文献，以目前使用的主要全身疗法关键词列表（key words the list of the main systemic therapies currently in use）和“放射外科（radiosurgery）”、“SRS(立体定向放射外科）”、“GKRS（伽玛刀放射外科）”、“伽玛刀（Gamma Knife）”、“毒性(toxity)”、“ARE(放射副反应）”、“放射性坏死（radiation necrosis）”、“安全（safety）”、“脑转移瘤（brain metastases）”。报道SRS同步全身治疗脑转移瘤（BM）的安全性或毒性的研究也包括在内。

在记录到的852篇摘要中，纳入了77篇。主要的癌症有黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和肾癌。这些研究累积了6384例患者。SRS处方的中位剂量为20Gy。对于一些患者，他们比较了同步组与非同步组或单独SRS组。没有皮肤毒性，没有明显的出血率增加，或具有显著临床影响的放射性坏死。SRS联合系统性治疗似乎是安全的，当考虑进行脑部SRS治疗时，应允许继续治疗。

 

1介绍

立体定向放射外科(SRS)是控制脑转移瘤(BM)的标准治疗选择。与全脑放疗(WBRT)相比，该方法的放射副反应(ARE)率较低。另一方面，在过去10年里，新的抗癌药物被推出，当与放疗(RT)同步（concurrently）使用时，可能增加神经毒性风险，从而降低生活质量。假定放射治疗和集中照射在潜在毒性方面有相似之处，一些作者提倡在照射和全身治疗之间采取与观察延迟类似的预防措施。在Anker等人的研究中，作者建议在分割放疗前后≧3天，SRS治疗前后≧1天暂不服用一些药物（holding some drugs）。但他们混合了不同种类的放射治疗（RT）和颅外SRS。这个洗脱时间是前后矛盾的（inconsistent），因为药物的半衰期（the half times of drugs，【译者：我认为是half life-tiems of drugs】）(范围1.8-600小时)相差悬殊（great disparity）(表1)。药物在脑转移瘤中的代谢活性可能在5倍t1/2（半衰期）后仍在继续（still be ongoing）。SRS与分割放射治疗相反，在长时间洗脱（long washout）的情况下，SRS可以降低燃瘤活性（tumor flare activity）的风险。

事实上，SRS在生物学角度上不同于分割放疗。高辐射剂量已被证明会导致更直接的血管损伤和内皮细胞凋亡，增加肿瘤细胞的破坏。SRS能激发更多的抗肿瘤免疫反应，从而提高免疫治疗的疗效。

2018年，一项欧洲调查凸显缺乏共识。在462名医生中，55%表示所有的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂(ICI)会在SRS治疗期间继续使用。通常持续在SRS治疗中使用的药物分别为厄洛替尼(44%)、吉非替尼(39%)、阿法替尼（afatinib）(29%)、克唑替尼（crizotinib）(33%)和抗PDL1(28%)。在SRS治疗期间继续治疗的原因是感觉缺乏安全的问题（the absence of perceived

safety issues）(47%)，系统性重燃的风险（risk of systemic flare）(38%)，或可能的放射增敏效应（the possible radio-sensitizing effects）(29%)。与RT相比，SRS的主要获益之一是允许持续进行系统治疗，改善系统和大脑控制。本综述的目的是确定哪一种常用的系统治疗可以在SRS期间安全继续。

 

2方法

我们于2020年(4月)使用Medline、PubMed和Embase数据库，按照系统综述和荟萃分析指南首选报道项目进行了文献综述检索，重点研究了与脑部SRS相关的系统治疗的安全性和毒性研究。我们确定并审查了相关的临床试验报告，并从这些来源中手动搜索了参考列表以寻找其他相关的试验。数据库搜索使用ipilimumab（伊匹单抗），nivolumab（纳武单抗）， pembrolizumab（派姆单抗）, atezolizumab(阿特珠单抗）, avelumab（阿维单抗）, durvalumab（度伐单抗）, tremelimumab（曲美木单抗）,ICI(免疫检查点抑制剂）,immunotherapy(免疫治疗）,vemurafenib（维莫非尼）, dabrafenib（达拉非尼）, osimertinib（奥希替尼）,lapatinib（拉帕替尼）,“trastuzumab（曲妥珠单抗）,emtansine, TDM1（曲妥珠单抗-美坦新偶联物）,chemotherapy,”（化疗）,temozolomide（替莫唑胺）,bevacizumab（贝伐珠单抗）,“gemcitabine,（吉西他滨）,TKI（酪氨酸激酶抑制剂）,BRAF inhibitor （BRAF抑制剂）,MEK inhibitor（MEK抑制剂）,PD1（程序性死亡受体1）, PDL1（细胞程序性死亡-配体1）,EGFR（表皮生长因子受体）,CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）,ALK（间变性淋巴瘤激酶）,cetuximab（西妥昔单抗）、crizotinib（克唑替尼）, gifitinib(吉非替尼）,sorafenib（索拉非尼）,sunitinib（舒尼替尼）,panitumumab(帕尼单抗),alectinib(阿来替尼）, ceritinib（色瑞替尼））, trametinib（曲美替尼）,targeted therapy（靶向治疗）,osimertinib（奥西替尼），palbociclib（帕博西尼）, ribociclib（瑞博西尼）, abemaciclib（波玛西林）,CDK inhibitors （CDK抑制剂），radiosurgery（放射外科），SRS（立体定向放）射外科）, GKRS（伽玛刀放射外科），Gamma Knife,（伽玛刀），“toxicity（毒性），ARE(放射副反应），radiation necrosis（放射性坏死），safety（安全性），brain metastases（脑转移瘤），和brain tumor（脑肿瘤）。

综述文章、全脑放疗（WBRT）数据、描述原发肿瘤治疗的文章以及所有非英语文章都被排除。从这些研究中提取的数据包括在该研究的联合治疗组评估的患者人数、SRS剂量、给药顺序、随访持续时间和毒性。

 

3结果

利用检寻策略共识别852项纪录。最终纳入文献77篇(图1)，累计患者超过6384例。结果按药物分类。

 

4化疗

我们没有发现使用颅脑SRS同步化疗(卡培他滨、吉西他滨、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、替莫唑胺)治疗脑转移瘤的毒性文章。当WBRT时给予替莫唑胺，毒性非常低，而肿瘤结果仍然是矛盾的。在Cagney等的研究中，149例患者在SRS治疗之前、期间或之后使用培美曲塞（ pemetrexed）治疗肺癌脑转移瘤（BM）。他们发现使用培美曲塞-SRS治疗的时机和放射副反应（ARE）风险之间没有显著的关系。尽管SRS治疗同时化疗没有脑部毒性，但没有关于这种相关性获益的报道。

5抗-血管内皮生长因子（Anti-VEGF）

 

5.1贝伐珠单抗（Bevacizumab）

来自于挽救性SRS±贝伐珠单抗同步给药的治疗方法，毒性仍然非常低。在对42例和45例患者进行的2个回顾性研究系列中，在SRS期间或之后使用贝伐珠单抗治疗，未发生放射副反应。也观察到联合治疗脑转移瘤（BM）的安全性。在文献中，我们观察到通常先进行SRS治疗，然后在2 - 4周内给予贝伐珠单抗。Wang等发表了该联合疗法治疗脑转移瘤的前瞻性评价。他们报告没有严重的放射副反应（ARE），也没有复发性水肿或放射性坏死。Yomo等人报道了5例复发性脑转移瘤（BM）患者的挽救性SRS。每3-4周重复使用贝伐珠单抗，直到肿瘤进展或重大毒性事件。未发现神经毒性。在Guinde等人的研究中，6例非小细胞肺癌(NSCLC)患者因患BM而接受SRS治疗(n = 40)，再于<4周内使用贝伐珠单抗治疗。没有出现3级或意外毒性（unexpected toxicity）的全身或大脑不良事件（systemic or cerebral adverse event）。

 

5.2多个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

在对肾癌(RC)的回顾性研究中，29例和22例患者同步接受索拉非尼或舒尼替尼治疗;未见放射性坏死。2例患者出现无症状肿瘤出血，但无需进一步治疗。3例患者在SRS治疗的头3周内发生惊厥，经全身可的松治疗（systemic cortisone）得到控制。未观察到≧3级或的神经毒性。在一项大型机构回顾性分析中，376名来自肾癌脑转移（BM RC）的脑转移瘤（BM）患者接受了SRS治疗，其中147名患者在SRS治疗前后30天内接受了TKI治疗。12个月时累积放射性坏死（RN）发生率为8%，且与病灶直径相关。作者报告说，使用TKI与 12个月时RN显著增加的风险相关(10.9 vs. 6.4%， p = 0.04)。相反，在一项前瞻性的2期临床试验中，14例患者中有8例发生与SRS无关的颅外部位的毒性反应。对于索拉非尼，在第1期试验中，在SRS治疗前5-7天给药，在SRS治疗后持续14天，没有神经毒性的报道。尽管在大量的报告中，为获得总体生存率赞成使用TKI + SRS治疗的RN风险增加，但前瞻性数据没有发现相同的毒性过量。因此，有必要对时机进行前瞻性评估。

 

6表皮生长因子受体抑制剂（EGFR inhibitors）

 

6.1厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奥西替尼、拉帕替尼（Erlotinib, gefitinib, icotinib, osimertinib, lapatinib）

Schwer等对复发性胶质瘤(15例患者)进行了一期试验，在大分割SRS (3*12 Gy)治疗前7天开始使用吉非替尼治疗，结果显示没有严重的神经毒性。Kim等回顾性分析了18例NSCLC脑转移瘤（BM）患者在2周内给予SRS联合吉非替尼或厄洛替尼治疗，未见严重的神经毒性。在一项针对非小细胞肺癌BM患者的前瞻性III期研究中，作者比较了(从WBRT第1天开始)(41例)WBRT和SRS联合厄洛替尼（erlotinib）与或不联合厄洛替尼(44例)治疗。在厄洛替尼组，神经毒性增加，包括虚弱（asthenia），肌肉无力，意识混乱，和共济失调（ataxia），和报道1例脑坏死和1例出血性卒中。Yomo等人回顾性分析了NSCLC BM患者，根据使用EGFR-TKI分为两组(238例患者在第一次SRS时和/或SRS后至少3周接受药物治疗)，370例患者单纯接受SRS治疗。EGFR-TKI组患者的ARE风险倾向较高，但差异未达统计学意义。在另一项回顾性研究中，196例NSCLC - BM患者接受TKI(吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼)和SRS联合治疗。作者在回顾分析中显示，组合治疗（combo treatment）或TKI耐药后的SRS治疗是影响RN风险的重要因素。Yomo等回顾性分析了40例SRS联合拉帕替尼(26例)或未联合拉帕替尼(14例)治疗的乳腺癌患者。在初始干预时未联合拉帕替尼的患者中，随访期间有12例患者改用以拉帕替尼为基础的治疗，主要是因为全身疾病进展。拉帕替尼组与1年局部控制率(LC)改善相关(86% vs. 69%;p<0.001)，作者仅报道一例颅内出血。在一组84例乳腺癌患者中，132例脑转移瘤患者同步接受了SRS和拉帕替尼治疗。该项治疗措施与RN风险增加无关(1.0% vs. 3.5%， p = 0.27)。Parsai等人报道了24例同步接受拉帕替尼和SRS治疗的患者具有相同的耐受性。拉帕替尼组1年RN风险始终低于单纯SRS组(1.3% vs. 6.3%， p <0.01)。56例NSCLC患者接受RT联合埃克替尼（icotinib）治疗，其中只有10例接受SRS治疗，其余患者接受WBRT治疗。无毒性报告。对于奥西替尼联合SRS治疗，只发现一项研究，9例患者中无毒性记录。综上所述，在SRS治疗同时给予吉非替尼、埃克替尼、奥西替尼或拉帕替尼时，没有基于回顾性研究得出神经毒性风险的结论的依据。对于厄洛替尼，前瞻性数据凸显脑部坏死，但WBRT与组合治疗相关。

 

6.2曲妥珠单抗（Trastuzumab）和T-DM1(曲妥珠单抗-emtansine)

Armstrong等人报道56例乳腺癌BM患者。在SRS治疗当天，50%的患者接受了全身同步治疗(曲妥珠单抗或紫杉烷类)，70%的患者接受了既往化疗。未发现急性或晚期神经毒性;10例(17.8%)患者最常见的副作用是疲劳。在Geraud等人的回顾性报告中，4例患者在T-DM1同时接受SRS治疗，8例患者序贯接受相同的治疗（received the same treatment sequentially）。同步组的RN发生率较高，为50%(2例/4)，序贯组为33%。Stumpf等人报道了45例乳腺癌患者;16例患者接受同步T-DM1治疗，7例患者接受序贯治疗。在整个队列中，按病灶的RN的发生率（per-lesion rate of RN）为7.1%(19/ 268个病变)。然而，9例患者(6例接受同步治疗，3例接受序贯治疗)在很大范围的时间间隔(30天-6.5年)内发生了RN(9/ 23,40%)。曲妥珠单抗和SRS之间的关联似乎是可能的，而不会增加神经毒性。然而，TDM1 + SRS患者出现ARE的风险增加，且与给药时间无关(急性神经毒性或回忆综合征recall syndrome)。

 

7 维莫非尼（Vemurafenib）和达拉非尼（dabrafenib）

两位作者报道了维莫非尼放疗（vemurafenib radiation）联合治疗的毒性。在这些报告中，他们混合了WBRT和SRS数据，并且他们只描述了WBRT的皮肤毒性。当SRS联合BRAFi治疗黑色素瘤时，没有研究报道皮肤毒性(放射性皮炎recall syndrome)。对于神经毒性，回顾性研究的数据是有争议的。在一份病例报告中，1例有2处脑转移瘤的患者在SRS治疗前3个月开始BRAFi。作者报道了一个病灶在SRS治疗后2个月出现病灶周围水肿，但第二个病灶却不是这样的情况。两位作者报道了20例和17例患者在没有洗脱的SRS期间接受BRAFi治疗。没有证据表明颅内毒性增加。出血率分别为2.7%和2.9%。MRI随访未发现异常或意外。两位作者报道了24例患者(80处脑转移瘤)和16例患者(64处脑转移瘤)在SRS治疗前后分别给予BRAFi洗脱期2-5天。在这两项研究中没有证据表明颅内毒性增加。另一方面，Ly等人用BRAFi和SRS治疗了17名患者(96处脑转移瘤)，平均洗脱期为7天(范围1 - 20天)(21处脑转移瘤在SRS治疗前，34处脑转移瘤在SRS治疗前后，34处脑转移瘤在SRS治疗后)。将这一人群与35例没有接受BRAFi治疗的患者(102处脑转移瘤)进行比较。该研究显示联合治疗的1年局部控制（LC）率较高(85%对51%，p = 0.0077)。作者还报道，在12个月时，SRS + BRAFi组的新瘤内出血率显著高于未使用BRAFi组(60.7%)(p = 0.0003)。这些结果与另一项回顾性研究的结果一致，与作者报告的BRAFi联合SRS时脑部毒性增加相似。最后，2019年发表的一项多中心回顾性队列研究报告了198例黑色素瘤BM患者，其中67例患者在SRS治疗的同时接受BRAFi治疗；12例患者仅在SRS治疗之前接受BRAFi治疗，19例同步接受BRAFi治疗，36例患者在SRS治疗之后接受BRAFi治疗。BRAFi组无症状颅内出血率为10.4%(7例)，未接受BRAFi组为3%(4例)(p = 0.03)。最后，在一项对80例接受SRS治疗的黑色素瘤BM患者的前瞻性研究中，35例BRAF突变患者接受了BRAFi治疗, 45例BRAF突变患者没有接受BRAFi治疗。SRS + BRAFi组的中位总生存期为11.2个月，单纯SRS组为4.5个月。研究表明，ARE的差异无统计学意义。综上所述，假设BRAFi与SRS联合使用时瘤内出血风险增加，这一相关性提高了黑色素瘤BM患者的局部控制率（LC）和总体生存率。没有明确的证据表明，考虑到洗脱期有助于降低BRAFi + SRS联合治疗的神经毒性。

 

8 ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂

Choi等人报道了29例NSCLC患者;在继续服用克唑替尼的同时，对BM进行了51次SRS治疗。在该项研究中，只有1例患者因单纯使用类固醇治疗SRS后脑水肿需要住院。Johung 等的一篇文章中，在90例ALK重排的NSCLC BM 患者中，84例患者接受SRS或WBRT治疗, 86例患者接受ALK抑制剂(克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼)治疗。KPS>90的患者;无脑外转移，无发生脑转移瘤前ALK抑制剂病史与生存期改善相关。然而，作者并没有报告任何异常的脑部毒性。

 

9周期-依赖性激酶抑制剂（Cycline-dependent kinase inhibitors）(CDK4/6)

关于这种新的治疗药物的资料仍然有限。Figura等人报道了42处乳腺癌脑转移瘤(15例)使用CDK4/6抑制剂治疗，同步(18 处病灶)，治疗前(9处病灶)，治疗后(15处病灶)的回顾性分析。联合治疗没有增加神经毒性。2个病灶发生放射性坏死（RN），但均有既往放射治疗史。根据这篇报道，SRS + CDK抑制剂联合治疗似乎是可行的，不会增加神经毒性。

 

10 MEK抑制剂

曲美替尼（Trametinib）通常与BRAFi联合用于黑色素瘤患者的治疗。Patel等人报道使用SRS治疗7例脑转移瘤期间，同步达拉非尼和曲美替尼治疗。在Choong等人的研究中，39例患者在SRS的同时接受治疗(BRAFi±曲美替尼)。这2位作者未观察到任何严重的神经毒性。接受MEK和SRS治疗的患者人数少，不能对其安全性提出任何建议。

 

11 抗-CTLA-4:伊匹单抗（ ipilimumab）;抗-PD-1 / PD-L1:纳武单抗（nivolumab），派姆单抗（pembrolizumab）

在最近的一项国际荟萃分析中，534例患者(1570 处脑转移瘤)接受了SRS和ICI治疗。同步和非同步治疗的1年总体生存率分别为64.6%和51.6% (p <0.001)，无过度的神经毒性。为了分析ipilimumab + SRS，我们确定了9项回顾性研究(表2)。这些研究累积了354例患者。SRS治疗中位剂量为20 -24 Gy，中位随访时间为6 - 22.7个月。一项研究比较了接受ipilimumab和SRS治疗的患者和接受ipilimumab治疗但没有接受SRS治疗的患者。三项研究比较了接受ipilimumab和SRS治疗的患者和单纯接受SRS治疗的患者。报告了3个给药时间(SRS治疗前、治疗后、治疗期间)。总之，除了一项RN发生率为20.7%的研究外，SRS同步进行伊匹单抗治疗不会增加神经毒性。确定8项SRS联合抗PD1 - PDL1研究(表3)。它们累积了489例患者。四项研究单纯使用SRS。总之，没有增加神经毒性。8项研究联合或混合抗CTLA4和抗PD1 - PDL1(表4)。这些研究累积了701例患者。再次，考虑到这些报道，使用抗CTLA4和抗PD1 - PDL1联合SRS治疗并没有增加神经毒性。

 

12联合治疗

10项研究分析了SRS治疗同步联合治疗(免疫治疗、化疗、靶向治疗)(表5)。这些研究系列中包括了几个组织学:黑色素瘤(5)、肾癌(1)、乳腺癌(1)和多种癌症(3)。这10项研究累积了1880例患者。总之，一项汇集不同治疗类型的研究分析表明，SRS与系统治疗同步进行是安全的，没有增加神经毒性的风险。

 

13 讨论

本综述的特点在于集中讨论具有特定放射生物学特性的SRS照射。先前的综述得出结论，大多数全身治疗同步给予颅脑放射治疗不会增加神经毒性。在这篇综述的一些论文中，放射性副反应（ARE）的发生率可能看起来很高。然而，在没有比较组的情况下，不可能确定发生率是否高于没有全身伴随治疗（without systemic concomitant therapies）组的预期。真正的放射性坏死（RN）的发生率不能仅通过影像学来评估。随着肿瘤大小和体积的增加，风险迅速增加，在1年的累积ARE发生率为13.5%时趋于稳定状态（leveling off）。研究之间的一些差异可以用体积变化归因于放射性毒性来解释，而在大多数情况下，体积变化可能与SRS后的自然演变相对应。事实上，我们知道与治疗相关的影像改变(TRIC)，即是指放射靶区周围形成局部水肿或/和对比度增强，通常在SRS治疗后6 - 12个月出现，且主要是短暂性的。另一方面，观察到的放射性坏死（RN）或与治疗相关的影像改变(TRIC)发生率的增加也可能是由于生存时间的增加。在有症状的情况下，可以使用类固醇和贝伐珠单抗进行治疗。

14结论

基于这篇综述，在使用ICI、BRAFi、奥西替尼、拉帕替尼、吉非替尼、埃克替尼、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、CDK抑制剂、克唑替尼、射瑞替尼、阿来替尼、舒尼替尼、索拉非尼和培美曲塞的情况下，与SRS同步进行系统治疗似乎是安全的。关于厄洛替尼联合SRS治疗，我们建议在缺乏更前瞻性评估的情况下谨慎考虑洗脱期。TDM1可增加SRS治疗伴ARE的风险；然而，这似乎与治疗时间无关。进一步的研究有待于通过认知功能、与健康相关的生活质量和真正的RN风险等数据更精确地评估这一结论。