近年来，全球新药研发投入不断增加，新的药物靶点及治疗方式不断被发现和应用，但同时新药研发的反摩尔定律效应也日益凸显。而国内随着一致性评价及带量采购政策逐步明确、仿制药市场竞争加剧，国家出台多个文件鼓励创新药申报上市，创新药将出现新市场机会。本文基于医药魔方NextPharma®数据库及医药魔方咨询分析，对全球新药研发潜在进入机会及风险进行分析梳理。
2014年发表于Nature Biotechnology的文章通过计算临床试验过渡成功率（即升学率）衡量行业药物开发难度[1]，数据涵盖2003-2011年期间800多家药物开发机构及7300多个药物研发管线，是当时同类研究中规模最大、最新的研究。尽管如此，由于升学率算法本身的限制，此研究在细分尺度上的计算（下图所示）仅能细化到大的药物类型（大小新分子实体、单抗、多肽、疫苗等）或大的治疗领域（肿瘤、自免、感染等），样本量不足制约了其对细分适应症或具体靶点的分析能力。医药魔方通过对药物临床试验结果的判断（具体算法见文末附表），引入“临床结果成功率”概念，极大提高了样本数量，并探索该指标在药物临床开发中的启发性意义。通过对比不同疾病领域临床试验过渡成功率及临床结果成功率两个维度的差异可以发现，绿框中标注的肿瘤领域、罕见病领域及血液领域两种成功率计算方式差异较小，而内分泌及代谢领域、心脑血管领域和麻醉镇痛领域则相差明显。企业在上一期临床试验获得良好结果时并不总会推进到下一期临床，因此同一领域临床结果成功率的数据往往大于升学率。两者差异较小的领域提示企业在布局这3个领域时，当获得良好试验结果时更倾向于推进到下一阶段，其原因在于肿瘤和血液病药物市场需求大以及罕见病药物研发的紧迫性（罕见病领域升学率指标甚至大于临床结果成功率）。相反，两者差异较大的领域则表明企业尽管获得了良好的临床结果，但推进意愿较低。这3个领域药物机制较为明确且已有相当规模经过市场检验的上市药品，继续研发的潜在收益受限。另外对于这些领域，企业在获得某个药物积极临床结果后往往会多管线布局，探索不同剂量方案、不同细分患者群的亚组试验，亚组试验更容易获得良好的临床结果，可能会拉高该领域整体临床结果成功率。肿瘤领域中，绿框圈出的慢性淋巴细胞白血病通常进展较慢，而急性淋巴细胞白血病是少数几个能通过化疗完全治愈的恶性肿瘤，这两类适应症3个阶段临床试验成功率相比其他恶性肿瘤较高。其他血癌由于对化疗及靶向药物相对敏感，也有不错的成功率。而红框中标注的肝癌和胰腺癌由于恶性程度高、病情进展快、治疗难度大，III期临床试验结果不佳。自免领域中，银屑病及相关疾病由于通路机制明确、且已有相当数量针对通路靶点的药物上市，研发证据相对明确。而系统性红斑狼疮病因机制复杂，药物开发方向不明确，因此III期临床试验结果并不理想。此处不完全列举了数个III期临床试验成功率在40%以下的代表性疾病，主要包括恶性程度高、易转移复发的小细胞肺癌、胶质瘤、胰腺癌和肝癌等恶性肿瘤，发病机制复杂、药物开发方向不明确的心衰、外周动脉疾病、SLE、NASH等疾病，机体不可逆性器质性病变或退化导致的镰状细胞病、阿尔茨海默病及肌萎缩侧索硬化症等疾病以及病情进展极快、患者状态不佳的脓毒症等疾病。对于这些疾病的药物研发虽然难度较大，但评估标准也可能相应下调，若能获批上市也可能有很好的潜在市场收益，提示企业在布局此类疾病前应综合评估潜在风险与预期收益。药物类型分析中，复方类药物由于单方产品的良好背书，在整个临床试验阶段都展现出90%及以上的成功率，进入及后期研发风险均较小。疫苗类新药的研发同样在3个阶段临床试验中均有8成以上成功率，这可能与疫苗类药物的临床试验设计主要评价指标为对应疾病发生率的降低有关，相比治疗类药物有效性评估更容易获得良好的临床结果。近年来热门的抗体类新药虽然整体来看成功率尚可，但越到临床后期成功率越低，企业应了解风险、综合应对。肿瘤领域各适应症中，除了膀胱癌和头颈癌的III期临床试验成功率略低外，以PD1/PDL1为靶点的药物在其涉及的肿瘤适应症中均达到了65%以上的III期临床成功率，提示在这些适应症中以PD1/PDL1为靶点的新药研发风险更低、成功率更大。通过对比PD1/PDL1为靶点的肿瘤药和整体肿瘤药研发成功率，发现早中期临床试验中PD1/PDL1靶点药物有明显优势（I期临床：95.2% vs 87.2%，II期临床：84.6% vs64.4%），但需注意III期临床成功率已基本持平，提示PD1/PDL1靶点研发虽未过热，但在后期临床相较整体肿瘤药研发已无优势，企业需了解风险、遴选适应症进行差异化开发，盲目入局并不可取。靶点成功率分析可为企业布局某类适应症时的药物靶点选择提供启发。按照III期临床成功率排序TOP10（此处纳入本土代表企业恒瑞医药共同分析）的大型药企中，位次处于前列的企业因各自鲜明的研发特点而领先同济，以下展开分析：1） 尚处发展早期的大型药企：以再生元和恒瑞为代表，公司管线并不是非常多，但对于产品立项及研发能力有独特追求，研发专注度相对较高，因此可以达到领先其他MNC的III期临床试验成功率。2） 特定治疗领域专长型药企：以专注于内分泌及代谢领域的诺和诺德、呼吸领域的BI以及免疫领域的AbbVie为代表，此类公司在某一个或某几个领域有大量的研发经验，研发成功率相较该领域其他公司或相较本公司其他领域均有优势。又由于往往公司会在自己擅长领域布局更多管线，某个药物获得积极结果后也会布局多个亚组临床试验，因此会拉高公司整体临床结果成功率。3） 特定药物类型专长型药企：以专注于疫苗产品的GSK和默沙东为代表，此类公司的整体临床试验成功率往往会和自身擅长的药物类型临床试验成功率息息相关。以GSK为例，由于疫苗制品在临床试验中往往能获得较高成功率，而GSK又在该领域做到了全球龙头，因此可以看到GSK在疫苗领域的研发布局拉高了公司整体管线的临床试验成功率。综上，在全球及国内新药研发热度持续增长、仿制药竞争日益加剧的背景下，会有越来越多企业的研发体系由创仿药向创新药过渡。创新药研发是一项高风险、高投入、长周期的工程，企业若能综合考虑疾病领域、药物适应症、药物类型及靶点等与临床试验成功率相关联的因素进行合理的研发布局，将对成本与风险控制以及创新药成功研发有重要意义。
[1] Hay M, Thomas DW, Craighead JL, et al. Clinical development success rates for investigational drugs. Nat Biotechnol. 2014;32(1):40-51. doi:10.1038/nbt.2786
附表：临床结果判断字段说明（红色字体结果认定为临床试验成功）
