中国肿瘤药I期临床试验变化趋势
自2017年以来，中国的药品监管改革极大地改变了药品研发生态系统和生物制药行业状态。中国肿瘤学I期临床试验联盟（Chinese Phase 1 Oncology Trial Consortium）是致力于肿瘤学早期临床研究的合作组织，其在2017年年度报告中对中国肿瘤药物的早期（I期）临床开发情况进行了全面调查。2018年度的报告再次调查了中国肿瘤早期临床试验现状并与2017年进行了比较，希望对中国早期肿瘤药物临床试验的格局进行纵向分析，为肿瘤药物研发的未来策略提供一些启示。
2018年的调查报告围绕临床试验规模、肿瘤药物类型、癌种、研究机构数量等多个方面进行分析。
首先，在试验规模上，在经历了一年的改革之后，中国大陆的I期临床试验数量增加了102％，I期阶段的药物数量增加了85％（图1a）。2018年的364项I期研究共评估了312个药物，对患者志愿者的需求量相比2017年增加了两倍（7133 vs 20212）。首次人体试验（FIH）的占比也从9％（16/180）增加到15％（53/364）。就治疗策略而言，IO治疗已超过靶向治疗，成为中国肿瘤药物研发中最热门的策略。312个药物中有53％（165个）属于IO疗法，与2017年相比增长了416％，其作用机理也更加多样化（图1a）。
细胞疗法和双特异性抗体是增长最快的领域。2018年的I期阶段细胞疗法数量达到111个（2017年只有5个）。细胞疗法的类型从单一类别的CAR-T扩展到了六种类别，包括CAR-T、自体循环T细胞、NK细胞衍生疗法、TCR-T、工程T细胞和肿瘤浸润T细胞（图1b）。双特异性抗体（BsAb）是另一个新兴领域，2018年处于I期阶段的BsAb有13个，包括5个基于PD-1的药物，4个基于CD3的药物和4个针对HER2的药物。
从靶点上看，CD19和PD-1/PD-L1赛道略显拥挤。I期阶段的相关项目从2017年的28个增加到2018年的64个，并且CD19超过了PD-1成为最热门的靶标（图1c）。在37个CD19靶向疗法中，97％（36个）是CD19 CAR-T疗法。I期阶段的PD-1/PD-L1药物从2017年的27个增加到2018年的49个，其中44是单克隆抗体。
从肿瘤类型上看，2018年的肿瘤药I期试验涉及了更多类型的肿瘤，其中67.9％（247/364）招募了患有特定类型癌症的患者，试验数量最多的5个癌种依次是血液系统恶性肿瘤（85个）、肺癌（43个）、乳腺癌（19个）、胃癌（12个）和肝细胞癌（11个）（图1d）。特别值得注意的是，相比2017年，血液系统恶性肿瘤的试验数量增加了270％。另外，也有更多的I期试验是针对中国特色癌种（胃癌、肝细胞癌、食道癌和鼻咽癌，图1d），当前疗法无效的恶性肿瘤也开始引起更多关注（例如，胰腺癌）（图1d）。
与试验数量增长的趋势一致，参与肿瘤药I期研究的机构数量也显著增加，并显示出更加均衡的地理分布（图2a，b）。纳入统计的364项研究分布在中国22个省份的83个I期研究中心进行。尽管大多数I期临床试验仍集中北京、上海和广州，但这一比例已经从2017年的73％（131/180）下降至65％（236/364）。此外，I期临床试验的规模已从小型的“单中心”（single-site studies）研究逐步发展为”寡中心(oligo-site)”（2至4个中心，32项）或多中心研究（≥5个中心，8项）更加多见。每个试验所需的平均患者人数从40例增加到56例。
另一方面，研究者在早期临床研究的发起和开展中发挥了更大作用。2018年的364项肿瘤药I期临床试验中，国内生物制药公司资助的比例为71％（258项），跨国药企（MNCs）资助的比例下降至3％（10项），研究者发起的临床试验达到了26％（96项），2017年这个数字还只有5项，这说明在IO时代对研究者发起早期研究的态度更为宽松。不过这类研究的规模往往较小，设计更具探索性，平均入组人数是33例患者。研究者发起的96项研究中，47项（49%）将生物标志物评估纳入探索性目标，33项（34％）包含多个（≥3）扩展队列。
在免疫治疗时代，联合用药已成为趋势。2018年度的I期肿瘤药临床试验中，14.3％（52/364）为联合疗法试验，在17种恶性肿瘤中评估了34种联合用药策略。这些试验中有50％（26/52）包含至少一种IO药物，其中77％（20/26）是抗PD-1/PD-L1单克隆抗体。研究者还注意到，在这些联合试验中有25％（13/52）涉及两种以上新型药物，这个比例高于2017年的9％，也高于IO试验全球分析报告的3％（49/1105）。
总之，在药品监管改革以及中国医保和集采政策实施以来，中国药企开始越来越关注创新药研究。中国的I期肿瘤药临床试验在多个方面都有了显著增长。中国的肿瘤药研发也越来越关注临床需求未满足的中国特色癌种，FIH研究和探索性研究者发起的研究数量大大增加。但是，中国肿瘤新药早期开发的差距依然存在，包括缺少原创性新药，缺乏全球1期研究以及需要对新型-新颖组合试验进行更全面的监管。
参考资料：