IL-5单抗首个鼻息肉III期研究成功！GSK计划2020年申请上市

4月3日，葛兰素史克（GSK）宣布Nucala (mepolizumab)治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的关键III期SYNAPSE研究获得积极结果。这是靶向IL-5的生物制剂首次获得针对CRSwNP的成功III期结果，也为Nucala扩展治疗与嗜酸性粒细胞直接相关的疾病提供了新的疗效证据。

CRSwNP 是发生在鼻窦和鼻腔内的一种慢性炎症性疾病，表现为上鼻腔软组织异常生长出现鼻息肉。鼻息肉引起患者两侧鼻孔肿胀，对患者的生活质量造成严重影响，包括鼻阻塞、嗅觉失灵、面部疼痛、面部压力、鼻分泌物等。CRSwNP 患者实验室检测的典型特征是嗜酸性粒细胞计数增高，以及IL-5表达水平增高，而且嗜酸性炎症与手术后息肉复发有关。

CRSwNP的当前标准疗法是鼻内皮质类固醇，病情严重的病例需要间歇性口服皮质类固醇。近期也有靶向IL-4和IL-13信号通路的单抗药物获批。但是对于严重病例，仍需要手术切除息肉组织，而且息肉有很强的复发倾向，容易导致反复手术。

SYNAPSE研究采用随机、双盲、平行组设计，入组超过400例严重双侧鼻息肉患者，评估在标准疗法基础上添加使用mepolizumab 100mg（预充注射器皮下注射给药，每4周1次，为期52周）和安慰剂的疗效和安全性差异。严重双侧鼻息肉患者定义为鼻塞VAS评分＞5，内窥镜检查评分≥5（最大分值8）且单个鼻腔评分≥2。入组患者过去10年均接受过至少1次的鼻息肉切除手术（其中1/3患者反复手术3次以上），尽管接受标准治疗，但是因为当前症状严重和息肉增大需要进一步手术。

结果显示，mepolizumab治疗组患者第52周的鼻息肉大小和第49-52周的鼻阻塞评分相比安慰剂组均有显著改善。两组内窥镜鼻息肉总评分较基线变化的差异值为-0.73 (95% CI: -1.11, -0.34)，鼻阻塞VAS评分较基线变化的差异值为-3.14 (95% CI: -4.09, -2.18)。

研究的次要终点是52周内首次进行息肉切除手术的时间，两组同样有显著差异，mepolizumab治疗组相比安慰剂组减少了57%（HR 95% CI：0.43 [0.25, 0.76])。基于这些数据，GSK计划2020年向监管机构提出上市申请。

GSK首席科学官Hal Barron表示：“鼻息肉是一种常见症状，影响到很多正常生理活动，包括睡眠、呼吸、嗅觉和味觉，但是大多数人对此不以为然。SYNAPSE研究显示Nucala 能够减轻症状以及手术的必要性，我们期待与监管机构尽快沟通这一研究进展。”

根特大学Claus Bachert教授表示：“CRSwNP对患者生活的影响是巨大的，但是同时又是容易被忽视的，而且当前的治疗选择非常有限。SYNAPSE研究显示mepolizumab为陷入频繁手术的患者提供了一种替代治疗方案，毕竟每次手术带会有风险，而且患者的术后恢复也需要数周时间。”

嗜酸性粒细胞在保护机体免受感染方面起着重要作用。但在一些个体中，嗜酸性粒细胞水平升高可能导致炎症，并在某些炎症性疾病的发展中发挥作用。IL-5是已知细胞因子中对嗜酸性粒细胞选择性最高的，可以调控嗜酸性粒细胞的生长、活化、存活及迁移。mepolizumab是一种靶向IL-5的单克隆抗体，能够抑制IL-5与嗜酸性粒细胞的白细胞表面受体结合，降低血液、组织、痰液中嗜酸性粒细胞水平，从而减少嗜酸性粒细胞所介导的炎症，缓解病情。

mepolizumab在2015年首次获得批准，用于治疗严重嗜酸细胞性哮喘，属于first in class新药，之后被FDA批准用于治疗嗜酸性肉芽肿性血管炎。mepolizumab也被GSK开发用于其他嗜酸粒细胞相关疾病，目前总计有21项临床研究进行，涉及超过3000例患者，比较关键的在研适应症除了鼻息肉，还包括慢性阻塞性肺病。mepolizumab的2019年全球销售额达到了7.68亿美元。

点亮“在看”，好文相伴