FDA批准Opdivo+Yervoy二线治疗肝细胞癌

3月11日，百时美施贵宝宣布FDA批准Opdivo（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

FDA此项加速批准主要基于I/II期CheckMate -040研究的客观应答率（ORR）和应答持续时间（DoR）数据。CheckMate -040研究是一项开放标签、单臂试验，纳入了索拉非尼不耐受或者治疗后进展的肝细胞癌患者（不区分PD-L1表达水平），给予Opdivo + Yervoy治疗，每3周1次为1个疗程。共49例患者完成4个疗程Opdivo + Yervoy治疗，之后给予每2周1次Opdivo 240 mg，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要疗法终点是ORR和DoR。

结果显示，在最短随访时间28周的治疗之后，ORR为33%（16/49），完全应答8%（4/49），部分应答24%（12/49）。DoR为4.6~30.5+个月，DoR达到6个月以上的患者比例为88%，12个月以上的比例为56%，24个月以上者为31%。

安全性方面，Opdivo + Yervoy治疗的严重不良事件总体发生率为59%。发生率高于4%的严重不良事件包括发热、腹泄、贫血、AST升高、肾上腺功能减退、腹腔积水、食管静脉曲张出血、低钠血症、肺炎等。高于20%的最常见的不良事件包括皮疹 (53%), 瘙痒 (53%), 骨骼肌痛 (41%), 腹泻 (39%),咳嗽 (37%), 食欲减退 (35%), 疲劳 (27%), 发热 (27%), 腹痛(22%), headache (22%), 恶心 (20%), 头晕 (20%), 甲状腺功能减退 (20%), 体重减轻 (20%)。

Opdivo 和Yervoy是针对两个不同免疫检查点PD-1和CTLA-4的抑制剂。CTLA-4位于T细胞表面，当T细胞被过度活化时，CTLA-4与CD28竞争性结合抗原提呈细胞的B7，使得T细胞活跃程度降低，无法杀伤癌细胞；同时，T细胞过于活化时，会产生PD-1，PD-1与癌细胞的PD-L1结合后，抑制T细胞活跃，使癌细胞得以繁荣生长。CTLA-4与PD-1抗体，一个给予抗原提呈细胞信号以激活T细胞，一个避免T细胞与癌细胞过度接触以不受癌细胞蒙蔽，从而达到对肿瘤细胞的杀伤作用。联合使用PD-1和CTLA-4抑制剂具有机制上的协同互补作用，Opdivo + Yervoy是FDA目前批准的唯一一个双重免疫疗法。

此前，Opdivo和Keytruda在2017年和2018年先后获批单药二线治疗接受过索拉非尼的肝细胞癌患者。恒瑞卡瑞利珠单抗则在今年的3月4日刚刚获批二线治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。罗氏则在1月28日宣布完成向FDA提交Tecentriq（阿替利珠单抗）+Avastin（贝伐珠单抗）用于未接受过系统治疗的不可手术切除肝细胞癌的补充生物制品许可申请（sBLA）。

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