Nature Review丨胶质细胞及髓性细胞在脑肿瘤微环境中的异质性

撰文：珍奇

IF：60.716

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亮点：

近年来，技术进步使得人们能够以单细胞分辨率对单核细胞衍生的巨噬细胞（MDM）、小胶质细胞和星形胶质细胞进行深入的多组学研究，并揭示发育、健康、神经退行性疾病和神经炎症疾病中的多个细胞亚群和激活状态。本综述探讨了胶质瘤和脑转移瘤肿瘤微环境（TME）中小胶质细胞MDM和星形胶质细胞的多样性。更好地了解 TME 内的细胞异质性可以为脑恶性肿瘤的发病机制提供新的见解，并指导有效免疫治疗方法的开发。

在过去十年中，脑部肿瘤患者的治疗预后效果并不理想。鉴于脑内胶质细胞、神经细胞和免疫细胞群的特性，脑部肿瘤与其他恶性肿瘤不同，脑肿瘤微环境（TME）具有高度免疫抑制作用。新的技术方法已开始揭示TME中不同胶质细胞和骨髓细胞群的免疫抑制和肿瘤促进特性，确定新的治疗机会。2021年9月28日，《Nature Review Cancer》杂志上发表了一篇名为“Glial and myeloid heterogeneity in the brain tumour microenvironment”的综述，文中讨论了微胶质、单细胞衍生巨噬细胞和脑转移和胶质瘤中的星形细胞的免疫调节功能，突出它们与疾病相关的异质性，并借鉴了有关这些恶性肿瘤和其他神经系统疾病的研究，并考虑了通过调节脑内TME的潜在治疗方法。

恶性脑肿瘤构成了一个多样化的群体，可以粗略地分为起源于大脑的原发性肿瘤和脑转移瘤 (BrMs)。大多数患者的预后很差，胶质母细胞瘤 (GBM) 或大多数类型的BrM患者的中位生存期不到 2 年。在过去十年中，调节 T 细胞反应的免疫检查点阻断疗法提高了黑色素瘤和肺癌患者的生存率，但目前对脑肿瘤微环境 (TME)中有助于免疫抑制的其他细胞群知之甚少。大脑 TME 中这些其他细胞群的调节可以提高免疫疗法对脑恶性肿瘤的疗效。

大脑 TME 在从疾病早期到晚期的演变及其结构方面具有高度异质性，在不同肿瘤类型、具有相同诊断、非肿瘤细胞类型和细胞状态的个体之间以及个体肿瘤细胞克隆之间检测到差异。成纤维细胞、周细胞、内皮细胞、神经胶质细胞和白细胞彼此相互作用，并与肿瘤细胞相互作用，使脑肿瘤持续生长。树突状细胞、中性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞与 TME 的调节有关，从而影响了脑癌T细胞的反应。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 由单核细胞衍生的巨噬细胞 (MDM) 和小胶质细胞组成，可占大脑 TME细胞的 50%。虽然 TAM 在原发性脑肿瘤中似乎比 BrMs更丰富，但动物模型中的各种 TAM 靶向方法导致原发性和转移性脑肿瘤消退。此外，星形胶质细胞是中枢神经系统 (CNS) 中最丰富的神经胶质细胞，虽然它们与小胶质细胞一起作为神经炎症反应的关键协调者出现，但它们的异质性在脑恶性肿瘤中很大程度上没有得到充分研究。

TAM 的普遍性和可塑性使它们成为调节大脑中肿瘤特异性免疫的有吸引力的治疗靶点。然而，对 TAM 异质性及其对脑肿瘤病理学的影响的正确研究应基于小胶质细胞和 MDM 的分化——具有不同来源和功能的细胞亚群，通常在 TME 研究中混合在一起。

小胶质细胞来自卵黄囊造血祖细胞，其通过依赖集落刺激因子1 受体 (CSF1R) 信号传导的机制在原位自我更新。事实上，与来自十个物种的小胶质细胞的比较发现，人类的小胶质细胞多样性高于所有其他分析物种。这种较高的小胶质细胞多样性归因于进化生物学的复杂性而不是微生物暴露，原因有两个：（1）所有个体人类样本共享大多数小胶质细胞亚型的转录特征；（2）野生小鼠和饲养小鼠之间的小胶质细胞多样性是相同的。然而，大多数这些小胶质细胞亚群在健康和疾病中的作用仍然未知。

神经系统疾病与免疫细胞募集、细胞碎片去除和细胞因子产生相关的小胶质细胞激活状态的变化有关，但通常与抗原呈递无关。在神经系统疾病的背景下，至少在小鼠中发现了两个小胶质细胞亚群：(1) 与由 TREM2 受体-载脂蛋白 E (APOE) 信号驱动的神经变性相关的小胶质细胞，并描述了被认为使疾病持续存在的基因表达的增加（Apoe，Axl、Clec7a、Csf1 和 Ccl2)； (2) 稳态小胶质细胞，其特征是吞噬作用和脂质代谢途径的上调，被认为通过清除病原细胞碎片来改善疾病。这些小胶质细胞亚群在神经系统疾病发病机制中的作用仍在研究中，负责诱导疾病相关转录和表观遗传变化的位置特异性线索仍在研究中。

单细胞研究在揭示肿瘤相关巨噬细胞（TAM）转录多样性方面取得了长足进展，为分析TAM子群在BRM和其他中枢神经系统恶性肿瘤中的功能作用铺平了道路。有趣的是，大规模细胞学研究检测到微胶质核心基因蛋白质产物的中度表达，表明转录后调控机制在TME22中微胶质反应的控制中起着重要作用。总的来说，这些发现确定了与GBM22相关的新型微胶质子集：研究其功能和调控机制可以指导治疗调节的新方法。

在非小细胞肺癌BrM的小鼠模型中，BRM相关微胶质的多样性低于MDM，然而scRNA-seq确定了四个具有受监管的亲炎症基因的集群，包括Il1b（编码IL-1 ），Ifnb1（编码-ING IFN 1），Il12（编码IL-12）和Tnf（编码TNF），以及低受管制的静态基因。此外，放射治疗在微胶质47中放大了发炎反应和压力相关方案。虽然在建立转移和对辐射的反应过程中发现了不同的基因特征，但这项研究没有调查这些转录方案在功能实验中的作用。

在健康的人体内，单核细胞不会渗入脑实质，但在癌症等炎症条件下，单核细胞通过CCR2配体 CCL2和 CXCL12 介导的机制被募集到 CNS，血脑屏障的损伤加快了这一过程。在恶性神经胶质瘤中，MDM 占绝对肿瘤质量的三分之一以上，并且它们的丰度与神经胶质瘤的分级相关。因此，一些最早的 TAM 靶向在脑癌中进行临床测试的药物是趋化因子受体阻滞剂，例如马拉韦罗和普乐沙福。最近，高IL-33表达与肿瘤相关 MDM 浸润增加有关，这可能是控制小胶质细胞趋化因子产生的结果。应进一步研究这些途径在控制脑 TME 中小胶质细胞和 MDM 中的作用。

星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的神经胶质细胞，在健康和疾病方面具有显着的功能多样性。在体内平衡期间，星形胶质细胞调节突触发生和神经传递，为神经元提供必要的代谢支持，并调节血流和血脑屏障，这些稳态功能在疾病中被破坏。此外，星形胶质细胞分泌多种免疫调节分子，如细胞因子、趋化因子和代谢物，在炎症和神经变性中具有重要作用。星形胶质细胞与其他细胞类型中的小胶质细胞、单核细胞和 T 细胞交流，在感染、神经变性和自身免疫中发挥重要作用。此外，据报道，除了人类体外系统外，星形胶质细胞还能抑制和促进小鼠脑肿瘤的生长，但对星形胶质细胞亚群及其在 TME 和脑肿瘤定向免疫中的潜在作用知之甚少。

在许多临床试验中，已经尝试以TAM和星形细胞为治疗胶质瘤和BrM的治疗靶点。到目前为止，这些试验已经显示出适度的反应，可能需要多目标方法来改变TME的神经刺激环境。

大脑TME包括肿瘤细胞、星形胶质细胞、TAM和其他免疫细胞的异质种群，有时在肿瘤启动、进展和对治疗的反应中起相反的作用。因此，他们认为对脑恶性肿瘤TME的研究应该在单细胞水平而不是零散的组织水平上。确定哪些TAM或肿瘤相关星形细胞的亚群对脑恶性肿瘤具有功能重要性，仍然具有挑战性，因为这些研究需要通过数十个基因、蛋白质或代谢变化来定义候选细胞子集进行机械研究。此外，星细胞、微胶质、MDM和大脑TME中其他细胞之间的交叉对话在肿瘤特异性免疫力的共性中起着核心作用。TAM-星细胞-肿瘤细胞相互作用的研究将对我们理解脑恶性肿瘤的发病机制以及开发新的治疗方法产生重要影响。

教授介绍：

FranciscoJ. Quintana，阿根廷裔免疫学家和神经科学家，哈佛医学院神经病学教授。他的实验室研究免疫系统和神经系统之间的相互作用。他最著名的研究成果是通过星形胶质细胞调节炎症，以及研究芳烃受体在通过污染物，微生物菌群和新陈代谢调节免疫反应中的作用。

参考文献：

Andersen, B.M., Faust Akl, C., Wheeler, M.A. et al.Glial and myeloid heterogeneity in the brain tumour microenvironment. Nat Rev Cancer (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-021-00397-3