NCCN-遗传性/家族性结直肠癌高风险评估2017V3（翻译版Part8）

多基因检测（GENE-1）

二代测序可完成多个基因的同时检测，即多基因检测。NCCN专家小组在2016年更新版本时添加了多基因检测的信息。近期推荐的用于遗传性肿瘤的多基因检测已经快速的改变了高危患者及其家庭成员的临床检测方法。多基因检测同时分析了遗传性肿瘤特定表型或多种表型相关的一系列基因，可能包括综合征特异性检测（针对单一综合征如林奇综合征的panels），癌症特异性检测（检测与特定癌症相关的多个基因，如结直肠癌），及复杂癌症panels（如与多个癌症或癌症综合征相关的多个基因检测）。

此外，多基因检测可能只包含与特定癌症相关的高外显基因，或高外显和中等外显基因。与多种癌症类型相关的多个基因的复杂癌症风险panel也是可用的[209]。使用多基因检测进行患者护理的决定应该与检测已知的与特定癌症发展相关的单一基因的基本原理相同。检测的重点是确定一种已知的可进行临床管理的突变;也就是说，病人的个体管理根据突变存在与否而改变。当多个基因可解释患者的临床表征和家族史时，多基因检测可能是最有用的，在这些多种基因突变可能影响病症的情况下，多基因检测可能更有效和/或具有成本效益[209]。多基因panels检测包括与Lynch综合征相关的基因及与结直肠癌相关的高外显基因，可能是最具成本效益且可能检测到单基因检测无法发现的突变[211]。个人或家族史强烈提示遗传易感性，但针对特定综合征的检测结果为阴性的患者也可考虑多基因检测[209,212]。

多基因检测的一个主要困境是数据有限，且缺乏评估基因相关癌症风险程度的明确指南，及如何沟通与管理基因突变携带者的风险[212-214]。由于遗传性疾病的发病率低，导致难以有充足的动力进行研究[213]，一些多基因检测包含低或中度外显基因，对此几乎没有可用的数据支持癌症风险分级和风险管理指南[209,214-217]。此外，与这些基因相关的风险可能并非完全由一个基因影响，还可能包括基因/基因或基因/环境相互作用的影响。多基因检测中检出VUS的可能性增加[209，212，214，217-220]，可能的比率为17%-38%不等[215,217,218,221]。VUS检出率的增加也为后续遗传咨询增加了难度，但是随着多基因检测使用的增加，预计VUS的检出率也会下降。

多基因检测还有其他问题需要考虑，首先商业检测可能在很多因素上存在显著差异，例如分析基因的数量，检测周期，保险覆盖及其他问题。对于急需结果的患者而言，检测周期太长可能不适用，应仔细选择具体的实验室和多基因检测[209]。其次，在某些案例中多基因检测可能遗漏一些传统单基因检测可发现的突变[209]。此外多个基因突变增加了复杂性，导致难以提出风险管理建议[212]。管理建议应只针对具有临床可行性的已知基因突变，应注意确定不会因为临床管理不确定的发现或由于缺乏证据而被错误解释的发现所造成的过度治疗或过度筛查。

多基因检测是一个新兴且快速发展的领域，但尚且缺乏检测后适当的风险管理的证据，特别是发现中等外显率基因突变或VUS。基于这个原因，NCCN指南建议多基因检测应有遗传学专家参与，并在检测前和检测后提供遗传咨询，这与ASCO的建议一致，并更新到2015年版的遗传检测声明中[222]。应鼓励遗传突变携带者参与临床试验或遗传登记。

以下情况不建议进行多基因检测：1）个体具有已知的家族性突变且没有其他原因进行多基因检测；2）患者家族史强烈提示某一已知的遗传性肿瘤综合征；3）患者诊断为结直肠癌伴微卫星不稳定或至少一个DNA错配修复蛋白表达缺失。这三种情况下，推荐考虑综合征特异性检测。

以下情形可考虑多基因检测（但不限于临床判断）：

  • 患者个人病史或家族史满足多个遗传性肿瘤综合征（例如，Lynch综合征和BRCA相关的乳腺癌卵巢癌综合征）；

  • 组织学不确定的结肠息肉；

  • 腺瘤性息肉（APC、MUTYH、POLE和POLD1）；

  • 家族史不满足已确定的检测指南，但有遗传性肿瘤的倾向并且有合适的panel可用；

  • 家族史有限或未知，但患者对遗传性肿瘤有所担忧；

  • 当一线检测尚无定论时作为二线检测；

新出现的证据已经鉴定了与结直肠癌风险相关的其他基因，专家小组基于已发表的报道评估了证据强度。例如有明确的证据表明在德系犹太人中检测到的APC基因I1370K突变增加了结直肠癌易感性[223-226]。目前出现了导致结直肠癌风险增加的其他基因的相关数据，尽管数据可能尚不健全。例如GREM1单核苷酸多态性（SNP，rs16969681）、POLE及POLD1[229-232]都显示与结直肠癌风险增加相关[227,228]。在对266例与先证者不相关的息肉病患者或符合Amsterdam标准的患者进行分析，其中1.5%的患者发生POLE突变[233]。对858名西班牙裔早发性或家族性结直肠癌或结肠息肉患者进行分析，其中1名患者发生POLE突变[231]，CHEK2和MSH3基因突变也与结直肠癌风险增加相关[234-239]。回顾性Meta分析显示非选择性结直肠癌和家族性结直肠癌都与CHEK2的1100delC和I157T变异相关[237,239]。蛋白编码基因GALNT12 [240-242]、ATM基因杂合突变[243]、DNA RECQL解螺旋基因BLM都能增加结直肠癌风险[244-246]；AXIN2和NTHL1突变与息肉和牙齿畸形相关[246]。有数据显示RPS20突变可能与结直肠癌风险增加相关，但需要更多数据支持这种关联[255]。

虽然一些研究已经表明这些基因突变与结直肠癌潜在风险的关联，但包含这些基因用于临床检测（例如多基因panel的一部分）的价值尚不明确。尽管如此，专家组认识到检测公司提供包含这些基因的panel，患者也正在接受检测，并可能需要后续筛查与监测的相关指南。因此，尽管专家组建议推荐多基因检测需谨慎，但关于结果管理的指导将在下面讨论。

支持筛查和监测的证据是有限的，但专家组已经有条件地为多基因panels检测提出了一种常用基因的推荐框架（GENE-7）。对GERM1、POLD1、POLE、AXIN2、NTHL1和/或MSH 3突变携带者的筛查建议如下（GENE-7）：25-30岁开始结肠镜筛查，如果阴性，每2-3年接受一次结肠镜随访。如果发现息肉，每1-2年进行一次结肠镜筛查；如果息肉负担难以通过结肠镜控制，可考虑手术。如果可行，可提供手术评估。专家组认为支持GREM，POLD，POLE，AXIN2，NTHL1和/或MSH3监测建议的证据正在形成。因此，在患者个人意愿和可能出现的新知识背景下实施最终的结肠镜检查方案时应谨慎。

与GREM，POLD，POLE，AXIN2，NTHL1和MSH3突变的监测建议一样，支持APC I1307K和CHEK2突变的筛查方案的数据也在不断形成。因此，专家组建议在患者个人意愿和可能出现的新知识背景下实施最终的结肠镜检查方案时应谨慎。对发生APC I1307K和CHEK2突变的结直肠癌患者，专家组建议根据NCCN结肠癌指南和NCCN直肠癌指南进行结肠镜检查。对于未患结直肠癌但一级亲属患结直肠癌的APC I1307K和CHEK2突变携带者，研究小组建议40岁时开始每5年进行一次结肠镜筛查或在一级亲属结直肠癌诊断年龄前10年开始（GENE-7 ）。对于一级亲属和本人均未患结直肠癌的携带者，专家组建议从40岁开始每5年进行一次结肠镜检查（GENE-7）。

总体而言，随着具有临床意义的结直肠癌风险相关的基因数据出现，专家组预计这些筛查建议也会有所发展。

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