【专家笔谈·儿童川崎病】川崎病丙种球蛋白耐药的预测和治疗

引用本文

花旺, 龚方戚. 川崎病丙种球蛋白耐药的预测和治疗 [J] . 中国小儿急救医学,2020,27 (09): 650-653.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.09.003

作者单位：

作者：花旺 龚方戚

单位：浙江大学医学院附属儿童医院　国家儿童健康与疾病临床医学研究中心

通信作者：龚方戚

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摘要  

川崎病是儿童常见的发热性血管炎性疾病，10%～20%的川崎病患儿接受首剂2 g/kg静脉注射丙种球蛋白(IVIG)治疗后失败，这部分患儿称之为静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病(IVIGRKD)。对于IVIGRKD的治疗方案包括第二剂IVIG、第二剂IVIG＋糖皮质激素、英夫利昔单抗单次静脉注射、环孢霉素静脉注射或口服、阿那白滞素皮下注射及环磷酰胺静脉注射和血浆置换等。并无证据表明有哪一种治疗方案优于其他治疗方案。因此早期预测及时发现IVIGRKD极为重要。但现有预测模型多数基于回顾性资料统计分析，同时因地域及人种的不同，其应用具有局限性，限制了预测评分系统的进一步推广。

川崎病(Kawasaki disease，KD)主要发生于5岁以下儿童，是一种病因不明的发热性血管炎性疾病，发病率呈逐年升高趋势。10%～20%的KD患儿接受首剂2 g/kg静脉注射丙种球蛋白(IVIG)后体温下降不理想，这部分患儿称之为IVIG无反应型川崎病(IVIGRKD)。由于IVIGRKD患儿高炎症反应状态的持续存在，血管炎的病理进程未得到及时阻断和缓解，导致这部分患儿冠状动脉病变的发生率明显升高。因此，针对这一部分患儿的研究和治疗策略成为当下关注的焦点。

1  IVIGRKD诊断

2004年美国心脏协会发布《川崎病的诊断、治疗及远期管理》声明^[1]，将IVIGRKD定义为KD患儿在首剂IVIG治疗36 h后仍持续发热或再次出现发热。但实际临床工作和研究报道中采用的标准略有差异。美国Tremoulet等^[2]将IVIG治疗后48 h～7 d持续或再次出现发热>38 ℃定义为IVIGRKD。日本Sano等^[3]的定义为IVIG治疗后仍持续24 h发热>37.5 ℃。日本Uehara等^[4]的定义为首剂IVIG治疗不佳，需要追加治疗的KD患儿。日本Kobayashi等^[5]的定义为患儿在首剂IVIG治疗24 h后持续或再次发热>37.5 ℃，并符合至少一项主要标准者。日本Egami等^[6]的定义为IVIG治疗48 h后仍发热>37.5 ℃，CRP下降<50%。北京儿童医院Fu等^[7]研究中定义为IVIG治疗后48 h～2周仍持续或再次出现发热>37.3 ℃，并伴有至少一项主要诊断标准。韩国Cha等^[8]的研究中定义为IVIG治疗后2～7 d再次出现发热，伴有至少一项主要标准。2017年美国心脏协会新版《川崎病的诊断、治疗及远期管理》科学声明(以下简称2017AHA声明)^[9]将IVIGRKD定义修正为在首剂IVIG治疗完成后至少36 h仍持续发热或再次出现发热^[1]。毫无疑问，规范统一的定义对IVIGRKD耐药的流行病学和临床特征认识、治疗探讨和交流推广极为必要和极为重要。

2  IVIGRKD治疗

2017AHA声明对IVIGRKD患者的治疗经验进行了总结，分为最常用方案(most frequently administered agent)和替代方案(alternative treatments)。常用方案包括：(1)应用第2剂IVIG(2 g/kg)，这也是目前大部分医疗机构和临床医师的首选方案。尽管2017AHA声明推荐，但因缺乏高质量临床试验，其推荐的循证医学依据等级并不理想(Ⅱa，B级)。Phuong等^[10]指出第2剂IVIG应用，常作为其他治疗方案研究的对照组^[2]；理论上第2剂IVIG如果与第1剂IVIG来源于不同供体，治疗效果更佳；在IVIG来源少和价格高昂的地区，推荐第2剂IVIG剂量为1 g/kg；如第2剂IVIG耐药，会推迟其他治疗方案的启动时间。(2)IVIG＋糖皮质激素，2017AHA声明推荐糖皮质激素有两种剂量，一种是静脉注射甲泼尼龙20～30 mg/kg，连续3 d，骤停或减停(Ⅱb，B级)；一种是长疗程法，泼尼松积累为2 mg/(kg·d)，分3次，每8小时1次静脉注射，体温正常后改口服，CRP恢复正常开始减量，2～3周减停(Ⅱb，B级)。(3)英夫利昔单抗：为TNF-α单克隆抗体，可替代第2剂IVIG或激素，剂量为单次5 mg/kg静脉注射2 h以上。Tremoulet等^[11]完成两中心双盲的英夫利昔单抗Ⅲ期试验，表明英夫利昔单抗尽管不能改善IVIG耐药，但对退热和降低炎症指标有帮助，对冠状动脉有保护作用。替代方案包括：(1)环孢素：主要抑制钙神经素-NFAT通路。可用于第2剂IVIG、英夫利昔单抗、激素治疗无效的难治性KD，静脉注射剂量为3 mg/(kg·d)，分两次，每12小时1次；口服剂量为4～8 mg/(kg·d)，分两次，每12小时1次。通过剂量调整，达到2 h峰值浓度300～600 ng/ml，维持浓度在50～150 ng/ml。需要指出的是，尽管2017AHA声明将环孢素列入IVIGRKD二线治疗方案中，但新近一项RCTⅢ期试验(KAICA)表明，在预测IVIG耐药高风险的KD患儿首次治疗中采用IVIG＋环孢素方案，安全有效，改善冠状动脉预后^[12]。有理由相信新版KD声明会做出相应调整。(2)阿那白滞素，是通过基因重组技术所产生的人IL-1β受体拮抗剂，2～6 mg/(kg·d)皮下注射。(3)环磷酰胺，属于烷化剂，可阻断细胞DNA复制，剂量为2 mg/(kg·d)静脉注射。(4)血浆置换，属于具有风险的有创性操作，建议在其他所有治疗方案均失败后考虑。需要注意的是尽管治疗方案有较多选择，但并无证据表明有哪一种优于其他治疗方案，这些治疗方案也没有相关费用效益比较分析的研究报道。

3  IVIGRKD的预测

由于IVIG耐药导致冠状动脉损伤发生风险升高，因此早期利用现有指标预测IVIGRKD并及时采取积极治疗措施显得极为重要。如2017AHA声明指出，在KD首次治疗中，是否加用糖皮质激素治疗尚存在争议，但如预测KD患儿有IVIG耐药高风险，及时加用糖皮质激素治疗安全有效，多项研究支持此结论^[13,14,15]。诸多学者对预测IVIGRKD展开了研究。Sato等^[16]将NE≥75%定义为2分，IL-6≥140 pg/ml定义为2分，IL-6在70～140 pg/ml定义为1分；积分≥3分预测IVIG耐药的敏感性为85%，特异性为77%。2006年Kobayashi等^[5]将7个临床指标做回归分析，定义血Na≤133 mmol/L，2分；初始治疗天数≤4 d，2分；AST≥100 IU/L，2分；NE≥80%，2分；CRP≥10 mg/dL，1分；年龄≤12个月，1分；血小板≤300×10⁹/L，1分；形成新的评分模型，截尾值为4分，ROC面积0.86，预测IVIGRKD敏感性86%，特异性67%。2006年Egami等^[6]定义1分的临床变量有：发病年龄≤6个月，应用首剂IVIG发病天数≤4 d，血小板≤300×10⁹/L，CRP≥8 mg/dL；将ALT≥80 IU/L定义为2分，ROC面积0.79，截尾值3分预测IVIGRKD敏感性78%，特异性76%。2007年Sano等^[3]报道112例KD，IVIGRKD组冠状动脉病变发生率高，单变量分析IVIG无反应组中显著升高的有：NE、CRP、总胆红素、AST、ALT、LDH，多变量分析CRP、TB、AST是IVIG无反应的独立危险因素；三项中出现二项(CRP≥7.0 mg/dL，TBil≥0.9 mg/dL，或AST≥200 IU/L)可预测IVIGRKD，敏感性77%，特异性86%。2013年北京儿童医院Fu等^[7]建立一个新的评分系统，分别为多形皮疹(1分)，肛周改变(1分)，初始治疗天数≤4 d(2分)，NE≥80%(2分)，CRP≥8 mg/dL(2分)，截尾值为4分，ROC面积0.672，敏感性54.1%，特异性71.2%；而用Kobayashi和Egami评分系统，ROC面积分别为62.7%和61.4%。苏州儿童医院Tang等^[17]收集资料定义年龄≤6个月为2分，ALB≤35 g/L为2分，皮疹为1分，四肢硬肿1分，NE≥80%为1分，截尾值3分，ROC面积0.77，敏感度为71.4%，特异度为76%。浙江大学医学院附属儿童医院Hua等^[18]收集2 126例KD，其中380例IVIGRKD，定义发病持续时间≥7 d为2分，诊断延迟1分，GGT≥25 IU/L为1分，Na≤135 mmol/L为1分，NLR(中性粒细胞/淋巴细胞比例)≥2.8为1分，血小板≤350×10⁹/L为1分，截尾值4分，ROC面积0.685，敏感度为60.7%，特异度为66.5%。首都儿科研究所Yang等^[19]收集1 360例KD，其中78例IVIGRKD，定义TBil>20 μmol/L为5分，CRP≥90 mg/L为3分，Na≤135 mmol/L为3分，NE≥70%为2.5分，ALB≤35 g/L为2.5分，截尾值6分，ROC面积0.77，敏感度为56%，特异度为79%。泰国Chantasiriwan等^[20]收集217例KD，其中26例IVIGRKD，定义AST≥40 IU/L为1分，HCT≤40%为1分，NLR≥3.2为2.5分，血小板≤300×10⁹/L为1分，截尾值2分，ROC面积0.796，敏感度为80.8%，特异度为66.8%。

需要指出的是，现有的评分系统大多是单中心/多中心回顾性资料，采用统计方法分析得出的一种预测模型，不同报道采用的IVIGRKD定义不完全相同，有的研究采用的预测指标在临床实际中并未常规客观记录，同时因地域及人种的不同，其应用具有局限性，限制了预测评分系统的进一步推广。英国Davies等^[21]用Kobayashi评分系统预测本国人群IVIG耐药和冠状动脉瘤，发现其预测效果不佳。浙江大学医学院附属儿童医院Hua等^[18]收集的2 126例KD资料中，应用Egami方法^[6]预测本组资料IVIGRKD的AUC值、敏感度和特异度分别为0.584、50.3%和64.7%，采用Sano方法^[3]分别为0.578、65.1%和46.6%，采用Kobayashi方法^[5]分别为0.643、53%和69.3%；因此我们建立了新的评分系统，预测IVIGRKD的AUC值、敏感度和特异度分别为0.685、60.7%和66.5%。统计学比较表明新的评分系统评估效能比Egami和Sano方法显著要高，比Kobayashi方法也有升高趋势，但新方法敏感度和特异度仍然不够理想，表明评分系统还有待进一步完善，或采用新的思路寻找更理想的预测方法。

综上所述，IVIGRKD是目前研究热点，采纳IVIGRKD统一定义并推广极为必要和重要，IVIGRKD的理想治疗方案仍在探索，2017AHA声明中的方案并不是固定不变，随着新的研究发现，新版声明也必定与时俱进不断完善。在没有理想方案之前，积极探索高质量IVIGRKD的预测模型并给予积极治疗可有效改善预后。

专家简介：龚方戚

龚方戚，教授、主任医师、医学博士、博士生导师。现任浙江大学医学院附属儿童医院副院长、心脏中心副主任、危重儿童救治中心主任。长期从事小儿心血管疾病的基础研究和临床诊治工作。至今已发表论文126篇，其中SCI收录论文54篇。特别在小儿川崎病和先天性心脏病的临床诊治和基础研究方面取得了很大的成绩，获国家及省部级科研项目十余项，其中已五次获国家自然科学基金资助。曾获浙江省医药卫生科技奖一等奖三项，浙江省科技进步二等奖一项、三等奖一项，中华医学科技奖三等奖一项。目前担任中华医学会儿科学分会委员，浙江省医学会儿科学分会候任主任委员，中华医学会儿科分会心血管学组副组长，中华医学会儿科学分会心血管学组川崎病协作组副组长，中华医学会儿科分会感染与控制专委会副主任委员等职务。龚方戚，教授、主任医师、医学博士、博士生导师。现任浙江大学医学院附属儿童医院副院长、心脏中心副主任、危重儿童救治中心主任。长期从事小儿心血管疾病的基础研究和临床诊治工作。至今已发表论文126篇，其中SCI收录论文54篇。特别在小儿川崎病和先天性心脏病的临床诊治和基础研究方面取得了很大的成绩，获国家及省部级科研项目十余项，其中已五次获国家自然科学基金资助。曾获浙江省医药卫生科技奖一等奖三项，浙江省科技进步二等奖一项、三等奖一项，中华医学科技奖三等奖一项。目前担任中华医学会儿科学分会委员，浙江省医学会儿科学分会候任主任委员，中华医学会儿科分会心血管学组副组长，中华医学会儿科学分会心血管学组川崎病协作组副组长，中华医学会儿科分会感染与控制专委会副主任委员等职务。

参考文献（略）