恒瑞、正大天晴、泽璟已布局：喜忧参半的JAK抑制剂
2020年8月18日，美国FDA针对Gilead(吉利德)用于治疗类风关的口服JAK1抑制剂filgotinib的新药申请(NDA)发布了完整回应函(CRL)，要求更多的临床试验数据。这意味着可能需要等到2021年中才能重新提交申请，2022年初才能获批。知名投行杰富瑞(Jefferies)分析师曾预测，该药针对类风关的年销售额将达到30亿美元，并且针对其他适应症的年销售额也将为30亿美元。
此信一出，吉利德股价下跌近5%。一款药物上市日程的变化能够给一家超800亿美元市值的跨国企业带来如此影响，并且被知名投行视为竞争激烈的类风关领域的潜在重磅炸弹，不禁令人好奇。无独有偶，科睿唯安(Clarivate)在2019年发布的《最值得关注的药物预测》中，指出艾伯维(AbbVie)的口服JAK1抑制剂upadacitinib，在2023年针对类风关和其他适应症的销售额将突破22亿美元。那么，JAK1抑制剂究竟是何方神圣？
图表1. JAK1抑制剂filgotinib的研发历程
来源：BioWorld，Cortellis，中康产业资本研究中心
JAK-STAT通路及临床意义
上文提到的JAK1是JAK(Janus kinase)家族的成员之一，得名于罗马神话中名为Janus的天门神，其具有两副相背的面孔，分别望着过去和未来。JAK既与上游的受体作用，又与下游的蛋白质作用，这种承上启下类似于Janus神承前启后。此外，JAK中除了有活性的激酶域(kinase domain)，还有没有活性而有调控活性的假激酶域(pseudokinasedomain)，这又类似于Janus神相背的两面性(图表2)。
JAK介导的信号通路包括3个关键部分：细胞表面的细胞因子受体、JAK和下游蛋白。细胞因子(cytokine)，如多种干扰素(IFN)和白介素(IL)，与细胞表面的受体(cytokine receptor)结合，使与受体胞内结构域结合的JAK靠近。然后，JAK的酪氨酸残基被磷酸化，增加了激酶域的活性。接着，激活的JAK磷酸化受体的酪氨酸残基，为具有SH2域的蛋白创造了结合位点。STAT(信号转导和转录激活因子)通过其SH2域与受体上的磷酸化酪氨酸结合，被JAK磷酸化，产生磷酸化的STAT二聚体，然后二聚体转位到细胞核诱导靶基因的转录(图表2)。此外，其他具有SH2域的蛋白质也可以与激活的JAK结合，从而与其他信号通路交联，如PI3K/AKT、MAPK/ERK等。
图表2. JAK-STAT通路信号传导过程示意
来源: Nat. Rev. Drug Discov.，中康产业资本研究中心
总体而言，JAK-STAT通路将胞外的细胞因子信号传导至核内，从而影响细胞的增殖、分化、生存和活化。由于细胞因子通常与免疫相关，那么JAK-STAT通路异常应该与免疫相关疾病或癌症相关。JAK家族包括4个成员：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于人体各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B细胞、T细胞中。JAK家族的4个成员分别与不同细胞因子受体结合(存在交叉)，传导不同的细胞因子信号，从而与不同的疾病相关(图表3)。
图表3. JAK-STAT通路传导不同细胞因子信息
来源：Nat Rev Gastro Hepat.，中康产业资本研究中心
从功能获得性(gain of function)表达或突变分析来看，JAK家族4个成员都与血液癌相关。JAK1更多的与免疫调节有关，JAK2则与红细胞和血小板的生成相关，而JAK3和TYK2与血液癌相关。从功能缺失(loss of function)分析来看，在人体中尚未发现JAK2功能缺失相关的疾病，JAK3功能缺失会造成严重综合免疫缺陷(SCID)，JAK1和TYK2功能缺失则与原发性免疫缺陷相关。(图表4)
图表4. JAK家族成员功能异常相关疾病
来源：Cell，中康产业资本研究中心
既然研究证明JAK功能获得性表达或突变与诸多自体免疫疾病和癌症相关，那么理论上通过抑制JAK活性来缓解甚至治愈相关疾病就成了显而易见的治疗思路。实践上近10年来已有8款JAK抑制剂获批上市，其中不乏重磅炸弹级别的药物。
全球获批上市的JAK抑制剂
图表5. 全球已获批上市的JAK抑制剂(2020.11.4)
来源：公开信息，中康产业资本研究中心
全球首个上市的JAK抑制剂是ruxolitinib(芦可替尼，商品名Jakafi/Jakavi/捷恪卫)，由诺华和Incyte公司联合开发，主要抑制JAK1和JAK2。芦可替尼最早于2011年11月获得FDA批准，用于治疗中高危骨髓纤维化患者，又在2015年和2019年分别获批真性红细胞增多症和12岁及以上患者的类固醇难治型急性移植物抗宿主病(GVHD)。芦可替尼于2017年3月在中国获批进口，成为国内目前唯一针对骨髓纤维化发病机制的靶向治疗药物。
Tofacitinib(托法替布，商品名Xeljanz/尚杰)是辉瑞开发的JAK1/JAK2/JAK3抑制剂，在2012年11月获批首个适应症类风湿关节炎。此后，托法替布在2017年底获批用于治疗活性银屑病关节炎，普片和缓释片分别在2018年和2019年获批用于治疗中重度、对于TNF抑制剂不完全响应或者不耐受的活性溃疡性结肠炎。2017年3月，枸橼酸托法替布片在中国获批进口，用于对甲氨蝶呤(MTX)响应不足或对其无法耐受的中重度活动性类风关成年患者的治疗，可与MTX或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。
Baricitinib(巴瑞替尼，商品名Olumiant/艾乐明)，是一种每日口服一次的选择性、可逆性的JAK1/JAK2抑制剂，由礼来(Eli Lilly)和Incyte公司共同开发。2016年，该药的上市申请在美国、欧盟和日本陆续提交，最早于2017年2月获得欧盟批准，作为单药或联合甲氨蝶呤(MTX)，用于对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARD)缓解不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者的治疗。随后，该药于2017年6月在日本获批上述适应症。
然而，FDA对礼来发出完全回复信(CRL)，要求提供额外的临床数据来确定最佳治疗剂量，以及进一步明确安全性。这与本文开头提到吉利德的filgotinib的遭遇如出一辙。最终，巴瑞替尼于2018年5月在美国获批上市，但仅批准了2mg剂量，4mg剂量未获批准。2019年6月，巴瑞替尼被中国国家药监局批准上市，用于治疗对MTX响应不足的中重度活动性类风关。
先期获批上市的JAK抑制剂ruxolitinib(芦可替尼)、tofacitinib(托法替布)和baricitinib(巴瑞替尼)的选择性相对较低，后续获批的JAK抑制剂则改善了选择性，力求在保持疗效的同时降低毒副作用。
2019年8月，fedratinib和upadacitinib被FDA同日批准上市，这标志着对JAK家族具有选择性的第二代JAK抑制剂的时代正式到来。新基(Celgene，已被BMS收购)高度特异性的JAK2抑制剂fedratinib(菲卓替尼，商品名Inrebic)获批用于治疗成年骨髓纤维化患者。该药对JAK2的抑制剂效果强于JAK1、JAK3和TYK2，能够抑制野生型和V617F突变激活的JAK2的活性。此外，fedratinib对于FLT3也具有较强的抑制作用。
艾伯维(AbbVie)的JAK1选择性抑制剂upadacitinib(乌帕替尼，商品名Rinvoq)被批准用于治疗类风湿关节炎。该药还有多个炎性疾病适应症在进行III期临床研究，包括银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和特应性皮炎。可能考虑到众多适应症带来的未来市场增长潜力，本文开篇提到的科睿唯安(Clarivate)预测upadacitinib将成长为一款重磅药物。
吉利德和Galapagos共同研发的filgotinib是第一个进入临床阶段的JAK1抑制剂，虽然体外测试显示对JAK2的选择性只有不到3倍，但在全血检测中有约30倍的选择性。相比而言，艾伯维的upadacitinib对JAK1的选择性比JAK2高75倍。Filgotinib对JAK2较高的抑制活性可能会导致贫血和凝血障碍。2020年9月，filgotinib(商品名Jyseleca)在欧洲和日本获得批准，作为单药疗法或与MTX联用，用于治疗对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARD)响应不足或不耐受的中重度类风关成人患者。然而，如本文开篇所言，该药在美国的上市申请在今年8月被FDA拒绝，要求更多的临床试验数据来排除男性生殖毒性，并且权衡风险收益比。
图表6. 部分获批上市的JAK抑制剂的选择性
来源：公开信息，中康产业资本研究中心
然而，非选择性的第一代JAK抑制剂并未谢幕，由日本药企研发的两款非选择性JAK抑制剂在近两年相继获批上市。
安斯泰来(Astellas)开发的peficitinib(商品名Smyraf)于2019年3月获得日本PMDA批准上市，用于治疗常规疗法效果不明显的类风湿关节炎(包括预防结构性关节损伤)。类风关的常规治疗包括甲氨蝶呤和疾病改善类抗关节炎药物。Peficitinib是一种多靶点抑制剂，通过抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性，抑制疾病发作。
Delgocitinib(迪高替尼，商品名Corectim)，由Japan Tobacco(日本烟草)和ToriiPharmaceutical(鸟居制药)共同开发，于2020年1月获得日本PMDA批准，用于局部治疗16岁及以上患者轻中度特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)，成为全球首个治疗AD的JAK抑制剂。该药对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2均有抑制作用，抑制免疫反应的过度激活，减缓JAK介导的信号通路引起的炎症反应。虽然delgocitinib在JAK家族4个成员之间的选择性不强，但局部外用减少了药物的摄取，限制了副作用。
JAK抑制剂的市场情况
从以上对目前已获批的8款JAK抑制剂的简介可见，其适应症主要为炎性疾病和自身免疫性疾病。这些疾病基本都是难以治愈的慢性疾病，大量持续的临床需求带来广阔的市场，推动了相关药物的研发。细胞因子在这些疾病的发病机制中起关键作用，每种炎性疾病或自身免疫疾病均有对应的细胞因子图谱，而靶向这些细胞因子的生物药研发热火朝天。(图表7)
图表7. 炎性疾病和自体免疫性疾病涉及的细胞因子和生物药
来源：药时代，中康产业资本研究中心
以上靶向细胞因子的单抗及其他蛋白药阵容庞大，如果再考虑其中某些品种的生物类似药，如adalimumab、infliximab、etanercept等，那么炎性疾病和自身免疫性疾病治疗领域稍显拥挤。既然这个治疗领域相对拥挤，那么JAK抑制剂有哪些优势使其不但能够占据一席之地，而且甚至发展壮大呢？
机制优势
由于多数细胞因子都是通过JAK-STAT通路传导信息，通过抑制剂JAK来调控信号传导似乎比抑制种类繁多的细胞因子更具有优势，在药物设计和筛选上可能会相对容易。
成本优势
此外，目前上市的JAK抑制剂全部是小分子化药，在生产成本上相对于细胞因子靶向生物药具有先天的优势，销售价格相对较低，带来较好的可负担性，易于拓展市场。
顺应性优势
目前获批的JAK抑制剂的给药方式包括口服和局部外用，而细胞因子靶向生物药需要注射给药，显然JAK抑制剂临床使用更加便捷，提高患者的接受度。
疗效优势
在2017年美国风湿病学会(ACR)/风湿病专家协会(ARHP)年会上，礼来/Incyte公布了一项针对类风关患者疼痛水平控制效果的临床III期研究RA-BEAM(NCT01710358)的分析结果。该试验入组1350名活跃性、中重度类风关患者，随机分配接受一天一次安慰剂(n=488)、一天一次4mg 巴瑞替尼(n=487)或者两周一次的40mg阿达木单抗(n=330)，所有患者均有甲氨蝶呤用药背景。结果显示，巴瑞替尼达到30%、50%和70%疼痛改善的平均时间全面短于阿达木单抗。
图表8. 巴瑞替尼与阿达木单抗在III期研究RA-BEAM中的疗效比较
互补优势
JAK抑制剂与细胞因子靶向生物药具有不同的作用机制，那么当患者对细胞因子靶向生物药产生耐药性之后，换用JAK抑制剂可能会实现对病情的控制和改善。
JAK抑制剂凭借机制优势、成本优势、顺应性优势、疗效优势和互补优势，成功地在相对红海的治疗领域开疆拓土。最早获批的芦可替尼和托法替布，虽然适应症截然不同，但都成长为年销售额10亿美元以上的重磅炸弹药物。2019年，芦可替尼和托法替布的全球销售额分别为28亿美元和22亿美元。2017年上市的巴瑞替尼在2019年的全球销售额约4.3亿美元，虽然暂未成为重磅，但是增长强劲。
第二代JAK抑制剂fedratinib、upadacitinib和filgotinib在2019-2020年上市，市场有待培育。另外两款泛JAK抑制剂peficitinib和delgocitinib分别在2019年和2020年上市，且目前仅在日本获批，市场空间相对有限。根据科睿唯安(Clarivate)的预测，到2023年JAK抑制剂将会增加几款重磅炸弹药物，包括巴瑞替尼、upadacitinib和filgotinib(图表9)。
图表9. 部分JAK抑制剂的销售额预测(单位：亿美元)
来源：科睿唯安，中康产业资本研究中心
JAK抑制剂在中国的研发概况
较早上市的3款JAK抑制剂芦可替尼、托法替布和巴瑞替尼都已经在中国获批进口，并且都在中国进行更多适应症的申报，预期将会陆续获批。此外，国外在研JAK抑制剂有一些在中国同步进行临床试验。
芦可替尼是2018年的抗癌药谈判中唯一谈判失败的品种(18种谈判成功17种)，但是在2019年11月国家医保药品谈判中被成功纳入，估计价格(医保谈判部分药品价格不公布)相对于原先(8000元，5mgx60片)将会有较大幅度降低。
托法替布在中国的化合物专利被正大天晴挑战，最终因说明书公开不充分，在2018年8月被国知局宣布无效，为国产仿制药的开发破除了专利壁垒。截止目前，已经有5家国内企业的仿制药先后获批上市，依次为正大天晴、齐鲁制药、科伦药业、扬子江药业和先声东元。2020年8月，第三批全国药品集中采购中选结果公布，除扬子江药业的产品，其余4款枸橼酸托法替布片(5mg)国产仿制药中选，其中单价最低的为齐鲁制药(1.59元/片)，最高的为科伦药业(7.15元/片)。
在中国市场上，除了进口创新JAK抑制剂和托法替布的国产仿制药，研发国产创新JAK抑制剂的企业也为数不少。目前已经进入临床试验阶段的项目如下表所示，其中研发进度较快的有恒瑞医药、泽璟生物等(图表10)。然而，国产创新JAK抑制剂面临的形势不容乐观。对于骨髓增生性肿瘤(MPN)适应症，进口药芦可替尼已经降价纳入医保。对于炎性疫病和自身免疫性疾病适应症，托法替布已经纳入第三批带量采购。这两者基本为JAK抑制剂的国内市场设置了价格天花板。未来，国产创新JAK抑制剂不但彼此之间竞争，还要与越来越多的进口创新药竞争。
图表10. 临床阶段的国产创新JAK抑制剂
来源：公开信息，中康产业资本研究中心
恒瑞医药和瑞石生物开发的SHR0302是一种高选择性的小分子JAK1抑制剂，对JAK1的选择性是JAK2的10倍以上，是JAK3的77倍，是TYK2的420倍。与泛JAK抑制剂相比，该药的高选择性可能提供更好的安全性和有效性。SHR0302对JAK1的IC50数值低于托法替布，通过JAK1-STAT3通路可能会产生更好的疗效。目前，该药正在进行一项针对中重度活动性类风关的III期试验，也在进行针对溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎和白癜风等适应症的临床试验。
杰克替尼(jaktinib)是泽璟制药自主研发的JAK1/JAK2抑制剂，有片剂和乳膏两种剂型。目前，片剂正在开展6个适应症的II期临床试验，包括高危骨髓纤维化、活动性强直性脊柱炎、重症斑秃、特发性肺纤维化、中重度斑块状银屑病和中重度特应性皮炎。乳膏外用治疗轻中度斑秃和轻中度特应性皮炎已启动I/II期临床试验。已完成的临床前和临床研究表明，杰克替尼在治疗中高危骨髓纤维化中显示出确切的疗效，良好的安全性以及降低贫血副作用的潜力。目前，该药是国内仅有的治疗中高危骨髓纤维化的II期临床药物，对标芦可替尼和fedratinib。泽璟生物计划基于II期临床结果申请有条件上市的批准路径。
JAK抑制剂的研发方向与建议
对于JAK抑制剂，目前全球已有8个药物获批上市，还有几十个药物处于临床阶段，竞争态势比较激烈。未来的JAK抑制剂要取得商业成功，必须进行适当的改善，走差异化研发之路。
提高选择性
因为JAK家族4个成员介导众多细胞因子信号，如果选择性不高，很可能会干扰正常信号传导，引起毒副作用。即便选择性相对较好，但是因为JAK成员之间错综复杂的关系，仍然有可能有较高的毒副作用(图表3)。
FDA批准的5款JAK抑制剂，不论是选择性较低的第一代抑制剂芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼，还是选择性较高的第二代JAK抑制剂fedratinib和upadacitinib，全部在标签上带有黑框警告：芦可替尼是血小板异常，托法替布是血栓和死亡风险，巴瑞替尼和updacitinib是严重感染、恶性肿瘤和血栓风险，fedratinib是严重维生素B1缺乏引起的脑病。
在选择性方面，BMS的TYK2变构抑制剂deucravacitinib(BMS-986165)表现突出，该药并非像其他JAK抑制剂那样与激酶域(JH1)结合，而是与假激酶域(JH2)结合引起构象变化，从而阻断IL-23, IL-12和I型干扰素的信号传导。2020年11月4日，BMS公布针对银屑病的III期临床研究Poetyk-PSO-1的结果，BMS-986165击败了标准疗法：口服小分子PDE4抑制剂Otezla(apremilast，阿普斯特)。有趣的是，在BMS并购新基时，为了避免垄断审查，新基将Otezla以134亿美元的价格出售给了安进，保留了BMS-986165，现在看来慧眼识珠。
改变给药途径
现已上市的JAK抑制剂多是普片剂和缓释片剂，少数几款有外用乳膏剂。未来除了可以对局部炎性疾病和自身免疫性疾病开发乳膏剂，还可以针对肺部疾病(如哮喘)开发吸入剂，针对炎症性肠病(IBD)开发更易于吸收的药物。
拓展适应症
从机制上看(图表3)，JAK广泛介导多种细胞因子的信号，对各种不同的炎性疾病和自身免疫性疾病应该都起作用，那么理论上应该有更多适应症，而不仅仅是已获批上市JAK抑制剂的寥寥数个适应症。在未来可以探索对其他适应症，例如新冠病毒感染、CAR-T治疗等引起的细胞因子释放综合征(CRS)。
靶向STAT
STAT作为JAK-STAT通路中的下游蛋白，阻止STAT与JAK结合也是一个治疗思路，然而存在若干问题。STAT参与的过程不仅JAK-STAT通路，抑制STAT可能会引发未知的毒副作用。STAT家族包含结构相似的7个成员，SATA1/2/3/4/5A/5B/7，要实现良好的选择性可能比JAK更加困难。然而，也有少数企业在研发STAT抑制剂，如Moleculin Biotech的STAT3抑制剂WP1066已在2018年9月开展临床I期试验。
结 语
JAK抑制剂，可以说是一类令人喜忧参半的药物。喜的是，传导细胞因子信号的JAK-STAT通路从机制上得到了验证，JAK抑制剂为患者提供了更多治疗选择。JAK抑制剂已经诞生了两款重磅炸弹药物，在未来还会再出现几款。忧的是，炎性疾病和自身免疫性疾病治疗领域已经比较拥挤，随着更多药物获批，未来将更加拥挤。现有JAK抑制剂的毒副作用仍然较大(黑框警告)，这不可避免会对市场的拓展产生影响。
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