药物性肝损伤的诊疗策略
药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身和/或代谢产物所导致的肝脏损伤，可以是其毒性直接造成的肝损伤，也可以是由于机体特异质而对所接触药物的特发反应。这里所说的“药物”，不仅包括各类处方或非处方化学药物、生物制剂、传统中药、天然药，还包括一些保健品、膳食补充剂及环境中我们能接触到的各种物质（包括工业、农业用的一些物质）。由于诱发肝损伤 的物质种类繁多，引起肝损伤的可能机理也复杂，临床表现不具有特异性、且尚缺乏可靠的、特异性诊断标志物。因此，如何及时、准确地诊断，并提出合理的治疗方案是当前研究的热点。
1.肝损伤的确诊
实际上在药物使用过程中大多数人出现的肝功能异常是暂时的[1]，且随着药物应用的继续，肝功能会自行恢复，这种现象称为药物的适应性反应。发生适应性反应患者的肝功能常为轻度异常：丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase, ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate transaminase, AST）小于正常上线（upper limit of normal, ULN）3倍，总胆红素（total bilirubin, TBIL）小于1.5倍、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）小于2.5倍[2]，但需要密切监测肝功能的变化。当（1）ALT ≥ 5 ULN；（2）ALP≥ 2 ULN，特别是伴随着r-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferase, GGT）升高，并能排除骨骼疾病引起的ALP升高；（3）ALT ≥ 3 ULN同时伴随TB> 2 ULN则可确诊肝损伤[2,3]。
2.DILI的临床类型
2019年EALS指南将DILI也称为“药物相关的肝脏不良反应”，其相关临床表型包括特异质性药物性肝损伤（Idiosyncratic DILI, IDILI）、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征、药物诱导的自身免疫性肝炎、继发性硬化性胆管炎、肉芽肿肝炎、急性脂肪肝、药物相关脂肪肝、结节再生性增生、胆管消失综合症、肝脏肿瘤。其中IDILI又根据临床肝功能损害的类型分为肝细胞型、胆汁瘀积型及混合型肝损伤[2]。而2021年APASL直接将其分为急性肝坏死、单纯胆汁淤积、胆汁淤积性肝炎，并补充了肝窦阻塞综合征[3]。从临床分型可以看出DILI临床表现的多样性、复杂性，使得临床上的识别及评价变得困难。
按照接触药物后出现肝损伤的时间还可以将DILI分为急性DILI及慢性DILI。但多长时间的病程能被判定为慢性肝损伤，目前各指南的意见尚不统一。相关临床研究的划分有按照3个月或6个月，也有研究认为在1年内92%的患者可以完全恢复，因而认为1年是区分急性与慢性DILI的合适的截点[4]。
新型的分子靶向及免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的热点。我们关注到，这些药物在有效控制肿瘤的同时也有可能造成DILI[5]。分子靶向药物——多激酶抑制剂（multikinase inhibitors, MKIs）均有可能致肝损伤，但多数表现为无症状的ALT轻度升高，少数患者会出现严重肝损伤，肝损伤通常出现在用药后的1周至2月。肝组织表现为桥接性坏死，伴淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润等。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）可致免疫炎症性肝损伤。临床上也可以表现为无症状的肝酶升高或急性肝炎甚至暴发性肝衰竭，通常在用药后的6周~14周发生，与PD-1抑制剂相比，CTLA4更容易致肝损伤。目前尚无法预防MKIs及ICIs所致肝损伤，因此用药中要密切监测肝功能的变化，以防止严重肝损伤的发生。
3.DILI病因探究
临床上疑似DILI时，特别需要能有特异标志物来确定DILI的病因。目前正在探索的标志物有谷氨酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶、对氧磷酸酶、嘌呤核苷磷酸化酶、MicroRNA-122/192、细胞角蛋白K18、高迁移率蛋白及羧酸酯酶。这些主要是反应早期损伤的标志。而巨噬菌体集落刺激因子受体1、骨桥蛋白等是反应肝损伤疾病进展标志。可见这些指标并非DILI所特有。根据美国FDA给出的评价DILI的新标志物应该满足条件——有助于区分适应性反应和进展性DILI、能预先判断潜在的DILI、已发生DILI能确定病因、有助于区分DILI严重程度、有助于DILI的预后判断，上述标志物尚达不到这些要求[6]。
其他的标志物如吡咯蛋白加合物（pyrrole-protein adducts, PPAs）是土三七（菊三七）等含吡咯烷生物碱（pyrrolidine Alkaloids, PA）的代谢产物，通过超高效液相色谱-质谱法可以定量检测外周血种的含量，对评价患者是否服用含PA药物的特异性强[7]；N-乙酰-对-苯醌亚胺（N-acetyl-p-benzoquinoneimine, NAPQI）是对乙酰氨基酚（Paracetarnol, APAP）的代谢产物，是其致肝损伤标志物，但目前临床上并无常规的检测方法。因此临床上对于DILI的病因溯源主要依赖于因果关系的评分量表。
4.因果关系评分
EASL指南及APASL指南介绍了国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of medical Sciences, CIOMS）量表（也称为RUCAM量表）、临床诊断量表（Clinical diagnostic scale, CDS）、结构性专家意见程序（研究人员完成CRF及临床描述，分发给三位独立审查员独立评价后再汇总分析）及PV-RUCAM（非专业人士的管理人员用的简化表）[2,3,8]。其中CDS是一个相对简单的评分系统，较RUCAM量表少了风险因素和伴随用药两项内容，而将肝外表现作为一个特定的加权评分项，被认为反映了潜在免疫机制。但专家一致认为在评价“极有可能”或“可能”的DILI病例时，RUCAM量表优于CDS量表。
1.停用可疑药物
应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险，及时停用可疑药物是终止肝损伤进展的必要措施。考虑到药物适应性反应的可能性及避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，2019年EASL指南推荐的停药标准仍然是FDA药物临床试验中提出的停药标准：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBIL＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）[2,8]。
2.内科综合治疗
内科综合治疗仍然是DILI的主要治疗策略。乙酰半胱氨酸是治疗PAPA肝损伤的有效药物，但并未证实其对其他DILI也有效；卡尼丁（肉碱）可用于改善丙戊酸钠的肝毒性；熊去氧胆酸可改善胆汁淤积。对于ICIs相关免疫介导的肝炎可考虑皮质类固醇激素治疗[2,3,9]，然对于其他类型的特异质型DILI并未推荐常规使用皮质类固醇治疗[2,3]。肠道菌群在DILI发生中的作用受到重视，因此调整肠道菌群有望用于预防或治疗DILI。此外，肝移植仍然是DILI肝衰竭最终的有效治疗措施。
综上所述，DILI是在药物使用过程中，因药物本身和/或代谢产物所导致的肝脏损伤。其临床表型多样，包括IDILI、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征、药物诱导的自身免疫性肝炎、继发性硬化性胆管炎、肉芽肿肝炎、急性脂肪肝、药物相关脂肪肝、结节再生性增生、胆管消失综合症、肝脏肿瘤及肝窦阻塞综合征。临床上对于DILI的治疗，可采取的策略是停用可疑药物以及通过内科综合治疗。
参考文献：
1.Dara L, Liu ZX, Kaplowitz N. Mechanisms of adaptation and progression in idiosyncratic drug induced liver injury, clinical implications. Liver International, 2016, 36: 158-165.
2.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol, 2019, 70: 1222-1261.
3.Devarbhavi H, Aithal G, Treeprasertsuk S, et al. Drug-induced liver injury: Asia Pacific Association of Study of Liver consensus guidelines. Hepatology International, 2021, 15: 258-282.