过河拆桥，材料也冷酷！澳门大学王春明/南京大学董磊等人在智能开关生物材料获得新进展！
骨质疏松症是一种常见的骨病，每年导致900万新骨折。除了给全世界数以百万计的人造成严重的慢性疼痛外，它还对既定的医疗程序（尤其是骨骼和牙齿植入）提出了额外的挑战，这有两个主要原因。
1）首先，骨质疏松症全身性地减少了骨量，减少了骨祖细胞的数量和活性，增加了骨折的风险，并延长了愈合过程。
2）其次，骨质疏松症伴有持续性炎症，这破坏了局部骨免疫平衡，进一步破坏了骨植入物的整合并阻碍了伤口的愈合。
因此，尽管现代植入物在正常情况下获得较高的成功率，但仍难以建立理想的骨-植入物结构连接并在骨质疏松条件下遇到更多的失败。
改善骨-植入物整合的新方法应解决炎症的基本难题：在早期需要适当的炎症，但应在以后加以抑制以更好地愈合，尤其是在骨质疏松症下。然而，仍无法实现体内植入物周围炎症的精确开启和关闭。
成果简介：
为了应对这一挑战，澳门大学王春明、南京大学董磊等人设计了一种“过河拆桥”涂层材料，该涂层材料包含可以活化巨噬细胞的聚糖（acBSP）和共价交联了可以除去巨噬细胞的双膦酸酯（ALN），并且覆盖在钛植入物表面，来改善骨质疏松症下的骨植入物整合。成果发表在Advanced Functional Materials期刊上
各自成分的功能
聚糖acBSP具有刺激巨噬细胞产生成骨性（例如，抑瘤素M，OSM）和促血管生成性（例如，血管内皮生长因子，VEGF）细胞因子的独特活性，这在该应用中是理想的。
双膦酸酯是“ on-off”开关的“触发器”，具有三个作用：
i）创新地充当交联剂，以桥接聚糖和Ti表面；
ii）对碱性磷酸酶（ALP）产生反应，碱性磷酸酶是一种早期成骨标记，具有水解磷酸酯键的特定酶活性；
iii）诱导巨噬细胞凋亡；
示意图
过河拆桥的策略
植入后，acBSP将巨噬细胞刺激为理想的促炎和再生表型。同时，acBSP与Ti表面共价键合以覆盖ALN。随着愈合的进行，巨噬细胞分泌的成骨细胞因子诱导成骨细胞分化并产生ALP，ALP升高至一定水平以开始裂解ALN和Ti之间的磷酸酯键，从而从Ti表面释放出ALN-acBSP复合物。乙酰基的疏水性和葡甘露聚糖糖链（和ALN）的亲水性使复合物形成纳米组件，巨噬细胞可通过碳水化合物受体将其进一步内化并触发其凋亡，从而导致炎症消退。
简单点来讲就是，植入后，聚糖指示宿主巨噬细胞释放促成骨细胞因子（“开启”），促进骨细胞分化。后来，越来越成熟的骨细胞分泌碱性磷酸酶以从植入物上裂解聚糖-双膦酸酯复合物，从而选择性地杀死已经完成其贡献的促炎性巨噬细胞（“关闭”），因此以“过河拆桥”的方式促进康复。
图|体外评估Ti-ALN-acBSP的“开启”效应
图|体外评估Ti-ALN-acBSP的“关闭”效应
无需其他手段
通过生理上切换“开-关”炎症，这种涂层增强了骨质疏松大鼠的骨植入物整合性，改善了植入物周围的免疫微环境。在整个植入过程中和植入后，没有使用其他促骨原性细胞因子、转基因方法、手术程序或免疫抑制药物来达到这种治疗效果。在动物中未观察到由涂层引起的不良影响。在骨质疏松大鼠模型中的体内检测表明，该涂层通过调节局部炎症灶显著增强骨-种植体的整合（高达88.4%的接触率）。
图|体内评估Ti-ALN-acBSP在大鼠骨质疏松模型中增强的骨整合性能
小结：
综上所述，本文为Ti植入物设计了一种智能、具有生物活性和生理响应性的聚糖涂层，以改善其在骨质疏松症病理条件下的治疗性能。与抑制宿主免疫反应或炎症的传统方法不同，这种涂层系统显示出植入部位局部炎症的愈合响应“开-关”调节，双向利用宿主免疫反应的能力来促进骨植入物整合。
这种免疫调节聚糖涂层代表一种有效，安全，普遍适用的策略，可用于设计广泛再生应用的新生物材料表面，尤其是为那些患有骨质疏松症等疾病的患者提供服务的表面。
参考文献：
Wang, Z., et al., Switching On and Off Macrophages by a “Bridge‐Burning” Coating Improves Bone‐Implant Integration under Osteoporosis. Adv. Funct. Mater. 2020, 2007408.
https://doi.org/10.1002/adfm.202007408