缺氧诱导的外泌体miRNA通过PTEN /PI3Kγ介导M2巨噬细胞极化以促进胰腺癌转移

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外泌体是肿瘤细胞与微环境之间相互通讯的重要介质。然而，外泌体在胰腺癌缺氧状态下调节肿瘤发展的机制在很大程度上仍然是未知的。

近日，来自上海交通大学医学院附属第一人民医院裘正军课题组和瑞金医院苏丽萍课题组的研究人员在Cancer Research杂志上发表论文，证明胰腺癌细胞来源的外泌体在缺氧微环境中表达miR-301a-3p，并且可以通过PTEN/PI3K信号通路极化巨噬细胞。巨噬细胞的极化导致体外和体内胰腺癌细胞的转移潜能增强。因此，该研究认为外泌体miR-301a-3p是一种新的介导肿瘤免疫逃避的靶标。

胰腺癌（PC）是最难以诊断和治疗的癌症之一，预计将成为美国癌症相关死亡的第二大原因。虽然使用适当的手术切除和化疗或者其他辅助治疗方法可以进行胰腺癌治疗，但总体5年生存率仍低于5％，中位生存期仅为3-6个月。胰腺癌患者的高死亡率主要归因于早期难以诊断、局部的侵袭和早期转移。因此，诊断性生物标志物的发现和对胰腺癌转移的分子机制的了解是至关重要的。

肿瘤转移与肿瘤微环境密切相关，其中缺氧和炎性细胞浸润尤其是巨噬细胞是两个重要因素。缺氧这个概念被定义为氧分压低于5〜10mmHg的条件，是肿瘤细胞从最初的上皮间质转化（EMT）到最终癌症转移过程的强大驱动力。介导细胞对缺氧反应适应的主要机制是稳定和激活缺氧诱导因子（HIF），特别是HIF-1α和HIF-2α，它们能够激活一系列促进肿瘤生长、血管生成和转移的基因。外泌体由许多细胞类型产生，包括树突状细胞、B细胞、T细胞、肥大细胞、上皮细胞和肿瘤细胞，都是通过胞吐作用形成的小囊泡，大小为30-150nm。外泌体中包含有广泛的功能性mRNA、miRNA和蛋白质，外泌体通过转移这些遗传物质和蛋白质在细胞间通讯中发挥重要作用。最近的研究表明，缺氧可能通过改变外泌体释放来调节细胞间通讯来促进肿瘤进展。来源于肿瘤细胞的外泌体通过肿瘤与周围基质组织之间的通讯，激活增殖和血管生成途径、启动转移前微环境的形成以及抑制免疫来促成癌症的发展。肿瘤细胞会产生富含miR-2l的外泌体，在缺氧条件下将其递送至常氧细胞以促进肿瘤转移行为。

巨噬细胞是肿瘤内和肿瘤周围最丰富的浸润性免疫相关基质细胞，表现出不同的表型和功能。根据环境因素，巨噬细胞可以被极化为M1）或M2型细胞。M1巨噬细胞是以诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达为特征的促炎性巨噬细胞，而M2巨噬细胞表达高水平的抗炎细胞因子（例如IL-10）和有效的精氨酸酶-1（Arg1）活性，有利于肿瘤细胞的生长。然而，巨噬细胞极化的机制在胰腺癌中仍然未知。本研究发现，来自胰腺癌细胞的缺氧外泌体以HIF-1a或HIF-2a依赖性方式激活巨噬细胞至M2表型，然后促进胰腺癌细胞的迁移、侵袭和EMT过程。外泌体已被证明能够转运很多miRNAs以改变细胞功能，同样研究人员发现miR-301a-3p在缺氧胰腺癌细胞中高度表达，并富含缺氧胰腺癌细胞衍生的外泌体。循环外泌体miR-301a-3p水平与侵袭、淋巴结转移、晚期TNM分期和胰腺癌不良预后呈正相关。缺氧下的外泌体miR-301a-3p通过激活PTEN /PI3Kγ信号传导途径诱导巨噬细胞的M2极化。胰腺癌细胞与其中miR-301a-3p被上调，与低氧外泌体处理的巨噬细胞的共培养后能增强胰腺癌细胞转移能力。总的来说，这些数据表明胰腺癌细胞在缺氧微环境中产生富含miR-301a-3p的外泌体，然后极化巨噬细胞以促进胰腺癌细胞的恶性行为。因袭，靶向外泌体miR-301a-3p可为胰腺癌提供潜在的诊断和治疗策略。

图：外泌体miR-301a-3p通过体内诱导M2巨噬细胞促进PC细胞的肺转移

参考文献：

WangX, Luo G, Zhang K, Cao J, Huang C, Jiang T, Liu B, Su L, Qiu Z. Hypoxic tumor-derivedexosomal miR-301a mediates M2 macrophage polarization via PTEN/PI3Kγ to promotepancreatic cancer metastasis. Cancer Res. 2018 Jun 7.