Oncogene：电子科技大学医学院朱桂全、郎锦义团队揭示缺氧肿瘤微环境通过外泌体协调抗肿瘤和促肿瘤γδT细胞的平衡
γδT细胞是一类独特的淋巴细胞群，具有抗肿瘤或促肿瘤功能，但其机制尚未得到充分研究。近日，来自电子科技大学医学院朱桂全、郎锦义课题组的研究人员在Oncogene杂志上发表文章，认为肿瘤微环境中的缺氧应激改变肿瘤分泌的外泌体含量，协调抗肿瘤和促肿瘤γδT细胞之间的平衡。
口腔鳞状细胞癌（OSCC），包括口腔和口咽部的上皮肿瘤，其发病情况在世界上日益严重，全球目前估计发病人数约为275,000。尽管在口腔癌的诊断和治疗方面取得了许多进展，但舌癌、口腔癌和口咽癌的5年生存率仅为50％左右。晚期疾病患者（III / IV期）的5年生存率约为20％。肿瘤缺氧越来越多地被认为是肿瘤预后不良的强大推动因素。介导缺氧适应的主要机制是缺氧诱导因子（HIFs）的稳定和激活，包括HIF-1α在内。
γδT细胞是一类少量的淋巴细胞群，占外周血中总CD3 +细胞的0.5-16％，而在肠和皮肤组织中占主导地位。大多数人γδT细胞表达T细胞受体（TCR）Vγ9和Vδ2链，其可以通过主要组织相容性复合物（MHC）依赖性方式激活。这些MHC限制性和共刺激依赖性特征使γδT细胞成为有效的肿瘤免疫治疗的良好候选。研究发现，从黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌和胰腺癌患者中分离的γδT细胞能有效杀死肿瘤细胞系或原发肿瘤组织。
然而，最近也报道了产生白细胞介素-17（IL-17）的γδT细胞（γδ17T）的促肿瘤活性。γδ17T细胞分泌IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，在肿瘤微环境（TME）中诱导MDSCs积累并驱动促肿瘤炎症。此外，γδT细胞也被认为通过抑制TME中αβT细胞活化促进胰腺癌的发生。这些结果揭示了γδT细胞在体外和体内肿瘤生长作用的不同效果。
外泌体是一种大小为30-100nm的膜囊泡，通过晚期胞内体的向内出芽形成，其在与质膜融合后释放到细胞外环境中。尽管最初被认为是用于从细胞释放不需要的物质的途径，但现在认为外泌体具有与细胞微环境相互作用的多种细胞外功能，例如信号传导、免疫调节、细胞募集和传递遗传物质等。外泌体含有多种功能蛋白、信使RNA和微小RNA（miRNA），可作为信号平台，向其他细胞短距离或远程传递信息。肿瘤细胞分泌大量外泌体，通过肿瘤与周围基质组织之间的通讯、增殖和血管生成途径的激活以及转移前微环境的发生来促进肿瘤进展。因此，外泌体是TME的重要组成部分，目前被认为是肿瘤进展和转移的主要原因之一。
研究显示肿瘤缺氧环境以HIF-1α依赖性方式促进乳腺癌细胞释放外泌体。缺氧胶质母细胞瘤细胞衍生的外泌体是内皮细胞表型调节的血管生成的有效诱导剂。缺氧还可以诱导肿瘤细胞分泌蛋白质，可能调节其微环境，促进血管生成和转移。该研究团队最近的研究表明，缺氧微环境可能刺激肿瘤细胞产生富含miR-21的外泌体，这些外泌体可能转移到含氧量正常的区域，并驱使非缺氧细胞产生肿瘤转移表型。这些结果表明，肿瘤来源的外泌体（TEXs）可能通过转运miRNA介导肿瘤微环境的乏氧改变。
由于γδT细胞对肿瘤的细胞毒性会发生改变，研究人员假设缺氧TME可以调节体内γδT细胞的细胞毒性，并且TEX可以介导该过程。在本研究中，研究人员发现OSCC中的常氧TEX可以刺激γδT细胞扩增并以树突细胞（DC）依赖性方式起作用。低氧TEX不具有对γδT细胞活性的刺激作用，而是通过miR-21/PTEN/PD-L1增强骨髓来源抑制细胞（MDSCs）对γδT细胞的抑制作用。miR-21和PD-L1靶向小鼠口腔鳞状细胞癌具有良好治疗效果。本研究揭示了肿瘤微环境中的氧气压力通过改变TEX含量来协调抗肿瘤和肿瘤内γδT细胞平衡，并以miR-21/PTEN/PD-L1依赖性方式调节MDSC功能。
参考文献：
Li L, Cao B, Liang X, Lu S, Luo H, Wang Z, Wang S, Jiang J, Lang J,Zhu G. Microenvironmental oxygen pressure orchestrates an anti- and pro-tumoralγδ T cell equilibrium via tumor-derived exosomes. Oncogene. 2018 Dec 13. doi: 10.1038/s41388-018-0627-z.
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