【系统综述】成人的不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤

《Frontiers in Oncology 》杂志2018 年11月 2日在线发表[8:567.]加拿大 University of Alberta Hospital的Vivien Chan, Alessandro Marro,  Max Findlay,等撰写的系统综述《成人的不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤系统综述。A Systematic Review of Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor in Adults 》（doi: 10.3389/fonc.2018.00567. ）。

背景:成人的不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤是一种相对罕见的恶性肿瘤。其特征是横纹肌细胞的存在和肿瘤细胞中INI1或BRG1蛋白的丢失。

方法:采用MEDLINE对“不典型性畸胎横纹肌样肿瘤”和“成人”进行系统综述。系统综述补充了参考文献中的相关文章。如果病理证实为INI1或BRG1丢失，则纳入病例。我们纳入了我们医院的一个病例。使用描述性统计和对数秩检验对数据集进行分析。

结果:本研究共纳入29篇文献中的50例病例。诊断时平均年龄为36.7岁。最常见的部位是鞍区和大脑半球(不涉及深部灰质)。在这50例中，据报告有14例显示有播散证据。平均总生存期为20个月。辅助治疗组间生存率差异有统计学意义(p ≦0.0001)。

结论:成人中枢神经系统不典型畸胎样横纹肌样肿瘤是一种罕见的肿瘤，大多数患者预后不良。治疗和临床病程变化很大，尚不清楚哪些因素影响预后。

简介

基本原理

中枢神经系统不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(AT/ RT)是一种高度恶性的肿瘤。虽然这肿瘤通常影响3岁以下的儿童,在成人中有被描述。临床表现取决于患者的年龄、肿瘤的位置和大小。在成人患者中，最常见的位置是大脑半球和鞍区。最典型的组织学特征是存在横纹肌样细胞；然而,单凭这个不足以诊断AT/ RT。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类以INI1蛋白质(SMARCB1基因),或罕见的是,BRG1蛋白质(SMARCA4基因)的改变来定义AT/ RT。

病例报告和病例研究系列报告总体预后不良,平均20个月的生存期。然而,有AT/ RT成年患者从诊断起生存超过17年。目前,成人AT/ RT的管理是基于儿科文献的数据外推。对成人AT/ RT患者的最优化管理所知甚少。考虑到成年人=中AT/ RT病例数量有限。并分散在多个病例报告和病例系列中，在这个病人人群中，仍不清楚病人和肿瘤的特点、整体预后，切除术的影响程度和辅助治疗。此外，其他先前发表的系统综述和荟萃分析包括了没有INI1或BRG1改变的肿瘤，从而导致对可能包含非分子定义为AT/RT的肿瘤的异质性人群的分析。

目标

本研究旨在系统综述分析成人AT/RT患者的患者及肿瘤特征、预后以及治疗对预后的影响。本研究的目的旨在报告通过INI1或BRG1改变证实的所有成人AT/RT病例的系统综述文献的结果。这是首次系统综述仅包括INI1或BRG1改变的AT/RT确诊病例。

方法

研究设计

我们根据系统综述和荟萃分析指南的首选报告项目(PRISMA)报告这一系统综述。

参与者,干预措施,比较因子

我们纳入了所有经免疫组化和/或分子研究证实的SMARCB1/INI1 或SMARCA4/BRG1 改变的成人AT/RT病例。我们医院的一个成人ATRT病例被包括在合并分析中。

系统综述协议

我们开发了一个关于预先指定的目标，合格标准，感兴趣的数据，搜索策略和分析计划的协议。

检索策略

我们使用MEDLINE进行系统综述。限制在只用英文写的文章的结果中。出版日期没有限制；我们回顾了2018年8月之前发表的所有文章。检索词包括“不典型畸胎样横纹肌样肿瘤（Atypicalteratoid rhabdoid tumor）”和“成人（adult）”。引用相关文章作为系统综述的补充。

数据来源，研究部分，和数据提取

重复发表的文章被去除。对标题和摘要进行审查，以确定潜在的合格的文章。获得了所有可能符合条件的文章，并对其可行性进行了评价。数据从符合条件的文章中提取。

数据分析

我们收集了患者的人口统计学、肿瘤特征、生存和治疗方面的数据。我们的分析包括一例来自我们医院的病例。资料分析采用描述性统计。Log-rank检验用于评估接受大体全切除术、次全切除术和活检的患者预后的差异。Log-rank检验用于评估接受放疗、放化疗以及未接受辅助治疗患者的预后差异。Kaplan-Meier曲线用于估计生存功能。

结果

研究选择和特征

从MEDLINE搜索中总共找到了152个结果(图1)。在152个结果中，有24篇文章被认为与本研究相关。在这24篇文章中，有一篇文章因为该病例之前在本研究的另一篇文章中报道过，而有8篇文章因为没有或没有证实SMARCB1/INI1 或SMARCA4/BRG1缺失而被去除。系统综述由24篇相关文章中引用的参考文献补充。从所引文献中，鉴定出35篇相关文献。在35例中，有11例因未发现或未证实SMARCB1/INI1 或SMARCA4/BRG1缺失而被去除。共有39篇文献被确认与本研究相关，15篇来自MEDLINE搜索，24篇来自被引参考文献。

图1 PRISMA流程图。

综合结果

从我们的系统综述中，我们发现本研究纳入的39篇文献中有50名被诊断为AT/RT的成年患者(表1)。补充表1将包括合并分析中包括的所有患者。50例患者平均年龄36.69岁(SD=15.19)，年龄范围从18 到59岁。39例患者中，女性34例(68%)，男性15例(30%)，1例(2%)未确诊。体征和症状与肿瘤的位置有关。最常见的症状是头痛(n=20,40%)，其次是颅神经功能障碍和视力障碍(n=14,28%)。术前出现症状的平均时间为5.27个月(SD=12.72)。范围为0-60个月。

表1系统综述患者及肿瘤特点。

只有3例(6%)在脊髓，其余47例(94%)在颅内。最常见的颅内位置是鞍区(n=23,46%)，其次是大脑半球(n=16,32%)。其他被报道的位置有松果体区(n= 3,6%)、桥小脑角(n=3,6%)、小脑(n= 1,2%)，从我们的病例报告,是在丘脑。在整个疾病过程中，14例(28%)患者经历了疾病的播散。2例(4%)患者2(4%)患者被报告在诊断时有播散的证据。6例(12%)患者的肿瘤是一种包括AT/RT和另一种原发性中枢神经系统肿瘤成分的复合瘤（composite tumor）。

50例中，12例(24%)为大体全切除术，21例(42%)为次全切除术或部分切除术，1例(2%)为活检术。17例的手术切除范围未见报道。在辅助治疗方面，28例(56%)接受了放疗和化疗的联合治疗，8例(16%)只接受了放疗，1例(2%)只接受了化疗，2例(4%)接受了立体放射外科治疗，4例(8%)没有接受辅助治疗。36例接受放射治疗的患者中，9例接受了颅脑脊髓照射。29例接受化疗的患者中，6例接受了高剂量化疗。28例接受化疗和放疗的患者中，有5例同时接受了颅脑脊髓照射和大剂量化疗。在接受辅助治疗的患者中，有2例死亡可归因于治疗的并发症和副作用。

50例患者中，31例(62%)死于（uccumbed to）疾病，平均死亡时间为20.34个月(SD=35.44)。范围为0到168个月。17例(34%)生存，平均随访42.53 (SD=48.41)个月，中位随访28个月(范围4 -204个月)。范围为4至204个月。17例患者中，11例在随访中无复发迹象，随访时间从4个月到54个月。50例患者中，有24例有复发时间。平均复发时间为12.4个月(SD=16.97)，中位复发时间为5.5个月。

在12例全切除术患者中，有5例(42%)在术后3个月至14年死亡。在21例次全切除术的患者中，12例(57%)在术后至2.5年的时间内死亡。1例接受活检的患者在确诊后2.1年死亡。比较行大体全切除术、次全切除术和活检术的患者，log-rank检验差异无统计学意义(卡方=3.12,p=0.21)。Kaplan-Meier曲线如图2所示。

图2 Kaplan-Meier曲线显示切除术范围。

图3分别接受放疗和化疗、只接受放疗和不接受辅助治疗的Kaplan-Meier曲线。

28例接受放疗和化疗联合治疗的患者中，15例在随访中生存，时间从6个月到17年不等。28例中的其余13例患者的死亡时间为确诊后3个月至3年。在仅接受放射治疗、化疗、立体定向放射外科治疗和辅助治疗组的随访中，没有患者存活。8例接受放射治疗的患者在确诊后2周至14年死亡。1例接受化疗的患者在诊断后10年死亡。两位接受立体定向放射外科治疗的患者分别在诊断后23个月和27个月死亡。在没有接受辅助治疗的4例患者中，死亡时间从术后立即到术后3个月不等。比较接受放疗和化疗、仅接受放疗和未接受辅助治疗的患者，生存率有显著差异(卡方=20.38,p≦0.0001)。与单纯接受放疗的患者(卡方=11.42,p=0.0007)和未接受辅助治疗的患者(卡方=25.71,p≦0.0001)相比，接受放疗和化疗的患者生存率显著提高。图3所示的Kaplan-Meiercurve之间无显著差异。

偏倚的风险

本系统综述包括病例报告和病例研究系列。偏倚风险不能被评估使用Cochrane Collaboration’的评估偏倚风险的工具。

讨论

主要调查结果

根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类，我们只纳入了确诊INI1突变的病例。大约20% -25%的病例出现INI1纯合性缺失(homozygous deletions)。大多数是由于染色体22、22q11.2缺失或获得性拷贝数中性丢失杂合性(acquired copy number neutral lossheterozygosity)导致一个等位基因发生突变，另一个等位基因丢失（mutation in one allele with a second allele lost due to monosomy）。报道的突变热点是外显子5和9。我们的审查没有发现任何证实的BRG1改变的病例。

Ostrom等人报告成人最常见的部位是大脑半球，其次是鞍区。相比之下，我们对已发表病例的回顾发现，最常见的位置是鞍区(46%)，其次是大脑半球(32%)。鉴于其独特的临床病理和遗传特征，以前曾有人认为鞍区 AT/RT是一个不同的亚群。据报道，鞍区 AT/ RT几乎只在女性中发现，而在儿科人群中没有发现。我们的研究发现23例鞍区AT/RT病例中有21例发生在女性患者，这表明，虽然不太常见，但也可以发生在男性患者身上。相比之下，在我们的研究中，非鞍区 AT/RT的男女比例大约是均等的(46%女性，54%男性)。鞍区AT / RT也似乎相比其他部位的AT/RT有更高的双等位基因的（biallelic）INI1改变的患病率。然而,在最近的一项研究中,认为鞍区AT/ RT不形成自己的分子亚群,但可以聚集成ATRT-MYC亚群,最近描述的三个分子亚组。然而，与其他ATRT-MYC亚组肿瘤相比，在鞍区位置AT/RT似乎有一个不同的突变谱。同时伴有其他中枢神经系统肿瘤，如多形性黄色星形细胞瘤(PXA)、胶质瘤、室管膜瘤和泌乳素瘤的AT/RT患者也被描述过。Nobusawa等报道了一例与室管膜瘤和AT/RT组织学特征相符的双相性表现的肿瘤。C11 ORF95-RELA融合是幕上室管膜瘤的遗传标志物，在室管膜瘤和AT/RT成分中均有存在。然而，只有AT/RT成分的INI1核表达缺失。同样，Chacko等报道了一种具有AT/RT和PXA特征的复合性肿瘤。多形性黄色星形细胞瘤(PXA)成分是GFAP阳性。在AT/RT组中可以看到INI1的丢失，但在PXA成分中保留。假设在原始肿瘤细胞的一个亚群中存在克隆后失活（postclonal inactivation ），导致了一种具有AT/RT特征的复合肿瘤和另一种中枢神经系统肿瘤。由于文献资料的缺乏，尚不清楚并发中枢神经系统肿瘤的临床意义。

AT/RT通过蛛网膜下腔播散的倾向是众所周知的。在我们的研究中，只有2例患者被报告在诊断时有播散的证据。然而，这个值可能是低估了，因为大多数患者在诊断时没有接受完整的神经轴成像。我们发现28%的患者在其疾病过程中有原始肿瘤部位外的播散。这个数字与之前报告的值一致。播散通常在中枢神经系统内;然而，有报道称肺有远处转移。即使采用全切除术和辅助治疗，复发时仍有远处转移的病例。在我们的合并分析中，在12例大体全切除术的病例中，我们发现4例有播散。虽然播散通常与预后不良有关，但总体结果似乎仍有很大的差异，尽管在诊断时存在播散，一些患者在全神经轴放疗和化疗后表现良好。在我们的研究中，我们发现接受全神经轴放疗的患者和接受高剂量化疗的患者的结果不同。在接受全神经轴放疗或高剂量化疗的大多数病例中，这些措施是在发现快速复发或新的转移病灶后采取的。因此，很难得出整个神经轴对称放疗和大剂量化疗对病程的影响。

儿科人群与成人人群在临床上既有相似之处，也有不同之处。在儿科人群中，男性发病率较高。在一项全国性的回顾性研究中，62%的儿科报告病例发生在男性。这与我们的研究形成对比，我们的研究报告32%的患者是男性。在同一研究中，一半的病人的肿瘤位于幕下。然而，在成人患者中，最常见的位置是鞍区和半球。AT/RT在成人和儿科人群中都有较差的预后。在我们的研究中，我们报告平均生存20个月。这与其他研究报告的结果一致。这与报道的儿童中位生存期13.5 - 16.8个月相类似。在成人和儿童人群中，预后可能是高度可变的。在Hilden等人对采用AT /RT的儿科患者的研究中，33%的患者在随访时无疾病证据，随访时间为9.5- 96个月。同样，在我们的研究中，22%的患者在最后的随访中没有疾病的证据，随访时间从4个月到60个月。在这项研究中，儿童人群的中位复发时间与报道的成人相同。在儿科人群中，38%的患者在疾病过程中有转移性疾病。这与这项研究中报告的28%的数据相当。有趣的是，在儿科和成人人群中，转移性疾病都不能作为预后。

成人患者AT/RT的放射影像学表现与儿童患者的报告相类似。Kanoto等对成人AT/RT的一项研究发现，91%的人在CT上表现为高衰减的（yperattenuated），80%的患者在T1加权成像上表现为低信号，72%的人在T2加权成像上表现为高信号，100%有弥散受限（restricted diffusion），70%有不均匀强化，56%有囊肿/坏死，42%有出血，33%有钙化。CT上高密度和MRI上弥散受限，提示高细胞密度。ADC值及CT密度与淋巴瘤、生殖细胞瘤及以前被称为原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor)相似。

从我们的分析来看，接受大体全切除术、次全切除和活组织检查的患者的生存率没有差异。根据我们的分析，尚不清楚切除的程度是否影响生存率。目前AT/RT的辅助治疗是从儿科文献中外推出来的，这些文献显示辅助治疗效果差。在我们的分析中，16例患者中有15例在随访中接受了化疗和放疗;尚不清楚其余患者是否接受了化疗或放疗。在仅接受放射治疗、化疗、立体放射外科(SRS)和辅助治疗组的随访中，没有患者存活。在无辅助治疗组，死亡时间从术后到3个月不等。考虑到仅接受化疗和仅接受放射外科治疗的患者人数较少，而仅接受放射治疗的患者死亡时间范围较大(2周至14年)，尚不清楚辅助治疗如何影响生存率。在我们的分析中，我们发现接受化疗和放疗的患者生存率提高。然而，与辅助治疗相关的生存率可能受到混杂因素的影响。大多数患者接受了化疗和放疗，除非患者拒绝治疗、功能受损或因病情迅速进展而死亡。因此，这种情况下的混杂因素可能是患者的健康和/或功能状况，即仅在其他方面健康的患者或功能受损较轻的患者同时接受了化疗和放疗，而其他患者可能仅接受了化疗、放疗、放射外科治疗或未接受辅助治疗。

局限性

本研究的局限性之一是由于研究人数少和混杂因素，得出可靠结论的能力有限。从这项研究中很难得出切除术或辅助治疗的程度是否能带来真正的生存益处，或者是否存在混杂因素。另一个限制是病例系列和病例报告中可用的数据量。尽管大多数病例研究系列和病例报告包含大量特定资料，如病人因素,肿瘤特点,病理特点,治疗和预后,从一个病例研究系列/报告到另一个的数据内容的不一致,妨碍了更严格的统计分析,如回归分析、和临床相关的分析,如无事件生存（event-free survival）的完成。

结论

成人畸胎样/横纹肌样肿瘤（AT/RT）是一种罕见的中枢神经系统恶性肿瘤，诊断基于INI1或BRG1的改变。预后仍然很差，平均存活不到2年。然而，仍有一部分患者在重复切除术侯和辅助治疗后有较长的存活时间。虽然鞍区和大脑半球是成人AT/RT最常见的部位，我们的系统综述表明AT/RT也可以在不太为人所知的部位发生。从我们的系统综述来看，切除的范围可能不是影响预后的重要因素，但辅助治疗可能对预后有影响。然而，由于人口少和混杂因素，很难得出结论。罕见恶性肿瘤的病例报告和系统综述仍然是肿瘤学研究的重要组成部分，因为它提供的信息可以揭示临床病理模式和影响预后的因素。