儿童先天性腹泻与肠病（congenital diarrhea and enteropathies，CODEs）属于罕见疾病，多由于单基因突变所致。其发病机制与免疫缺陷或肠道上皮功能障碍有关。患儿发病年龄早， 常在新生儿期起病， 通常表现为持续、 严重腹泻， 部分合并多种肠外表现。CODEs患儿常存在诊断延迟、 治疗困难及较高病死率。随着二代测序技术的推广， 对于CODEs发病机制认识逐渐加深， 可对部分病例进行精准诊断， 有利于进一步进行精准治疗。
1 临床特点及分型
腹泻传统分类包括：渗透性腹泻、分泌性腹泻及混合性腹泻。而针对CODEs患儿， 则可根据腹泻表型进行分型：水样泻、 脂肪泻及血便［1］。水样泻患儿常表现为大量水样便， 仅含少量粪渣， 可误认为尿液；脂肪泻患儿有大量油脂样便；血便患儿可见肉眼血便， 但出血量较大者， 需排除血管病变。
1.1 肠道上皮转运障碍 主要包括先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良（可影响钠葡萄糖联合转运体）［2］、先天性失氯性腹泻［3］、先天性失钠性腹泻等［4］、原发性胆汁酸吸收障碍等［5］。先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良患儿临床表现为严重水样腹泻、脱水、代谢性酸中毒［6］。先天性失氯性腹泻及先天性失钠性腹泻患儿，临床表现为严重腹泻及水电解质紊乱［4］。原发性胆汁酸吸收障碍患儿临床表现为脂肪泻、脂溶性维生素缺乏及胆汁淤积性肝病［5］。
1.2 肠道上皮酶及代谢障碍 主要包括蔗糖酶-异麦芽糖酶（SI）缺陷；乳糖酶（LCT）缺陷；DGAT1基因缺陷［7］、乳糜微粒驻留病（也称高乳糜微粒血症）等［8］。DGAT1基因缺陷导致严重腹泻、低白蛋白血症及生长发育迟缓［9］。乳糜微粒驻留病患儿临床表现为慢性腹泻、呕吐及生长发育迟缓，患儿常伴有低胆固醇血症［8］。
1.3 肠道上皮极性及细胞信号转导异常 主要包括微绒毛包涵体病［6］、 先天性簇绒肠病等［10］。微绒毛包涵体病患儿新生儿期即表现为严重水样泻及脱水［11］。先天性簇绒肠病患儿临床表现为早发性严重水样泻及生长发育迟缓［10， 12］。
1.4 肠道内分泌细胞异常 主要包括PCSK1基因缺陷［13］、Mitchell-Riley综合征等［14］。PCSK1基因缺陷患儿表现为严重腹泻、营养不良，可合并甲状腺功能减退，患儿疾病后期可出现肥胖［13］。Mitchell-Riley综合征患儿可表现为慢性腹泻、肠闭锁、新生儿期糖尿病等多器官受累［14］。
1.5 免疫功能异常相关肠病 主要包括极早发型炎症性肠病、 自身免疫性肠病等［15］；缺陷基因如IL10信号通路相关的IL10、 IL10RA、 IL10RB基因［16］，CYBB、 CYBA、 NCF1、 NCF2、 NCF4基因，FOXP3基因 ［17］， XIAP基因 ［15］， LRBA基因 ［18］及CTLA4基因［19］；新近报道的RIPK1［20］、CASP8基因［21］等。患儿临床表现多样， 合并有肠外表现， 且多器官受累。其中， IL10信号通路相关基因突变患儿以新生儿期起病、肛周病变及结肠广泛受累为主要表现［22-23］。CYBB、 CYBA、 NCF1等基因缺陷导致慢性肉芽肿病，部分患儿可合并类炎症性肠病表现［24］。FOXP3基因缺陷导致X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征，患儿临床表现为严重腹泻、伴免疫缺陷、糖尿病和（或）甲状腺炎［25］。XIAP基因缺陷导致X连锁淋巴细胞异常增生综合征，该病具有临床异质性，患者可表现为严重结肠炎、低丙种球蛋白血症、淋巴瘤及噬血细胞综合征等，且与EB病毒感染相关［26］。LRBA基因及CTLA4基因缺陷患儿可有自身免疫性肠病及常见变异型免疫缺陷表现［27］。RIPK1及CASP8基因缺陷均可导致早发型炎症性肠病合并免疫缺陷［20-21］。目前中国一项大规模研究显示，我国CODEs患儿中以IL10信号通路相关基因缺陷最为多见［28］。
2 内镜及组织学评估
排除相关禁忌证后，对CODEs患儿进行内镜及组织学评估十分重要。内镜评估及常规HE染色检查时，需要注意是否存在肠道炎症表现、肠道上皮结构、绒毛及隐窝结构异常表现［1， 29］。若绒毛及隐窝结构正常，则提示可能为肠道上皮转运障碍相关疾病；绒毛低钝伴隐窝异常多见于肠道上皮结构异常及免疫异常相关疾病。如先天性簇绒肠病可见绒毛萎缩及隐窝增生，伴局灶性簇状上皮改变［30］。而极早发型炎症性肠病患儿内镜下可见肠道炎症改变［31］。研究显示IL10信号通路基因突变患儿肠镜均可见严重结肠炎症，表现为浅表及深部溃疡，常表现为广泛结肠受累，病变具跳跃性，可见铺路石样改变［32］。组织学表现以上皮内肉芽肿、黏膜层单核细胞浸润及隐窝脓肿为特点，但目前尚无特异性组织学特征［33］。对于部分CODEs患儿，行内镜活检组织的免疫组化检查有助于明确诊断。如微绒毛包涵体病可选用CD10/绒毛蛋白染色；DGAT1基因缺陷可选用碘酸雪夫氏PAS染色［1］。而对于部分CODEs疾病，进一步行电镜检查，以评估微绒毛结构、是否存在细胞内微绒毛包涵体及囊泡结构异常［29］。
3 基因检测
二代测序技术极大地缩短了CODEs诊断时间，对于临床明确的单基因CODEs，可考虑行Sanger测序或靶向基因检测，以助于加快诊断速度，早日开展进一步治疗；若临床可供诊断线索有限，则一般需进行全外显子组测序以确定可能致病基因［15］。但值得注意的是， 全外显子组测序无法识别覆盖率较低的基因缺陷、 大片段插入或缺失突变、 剪接突变及内含子区域突变， 故对于高度疑似单基因突变CODEs病例， 必要时可考虑行全基因组测序或RNA测序［1］。最新一项研究通过全基因组测序及相关后续动物实验显示， 人类第16号染色体非编码序列肠道关键区域（ICR）缺失是导致婴儿难治性腹泻的原因之一［34］。该研究提示全基因组测序对于CODEs新致病基因的确定可发挥更重要的作用。
4 精准治疗
部分CODEs可通过异基因造血干细胞移植达到治愈目的，包括IL10信号通路相关的IL10、IL10RA及IL10RB基因，CYBB、CYBA、NCF1、NCF2、 NCF4基因， FOXP3基因， XIAP基因， WAS基因等［15］。但造血干细胞移植也有相应的并发症，具有一定风险［25， 35］。须注意的是，部分基因突变如EPCAM及TTC7A基因突变，通过异基因造血干细胞移植无法达到有效治疗的目的［36］。部分单基因突变致病患儿亦可选用特定药物进行精准治疗：如IL1β抑制剂阿那白滞素可用于MVK、NLRC4基因突变患儿；CTLA4-IgG可用于LRBA基因突变的患儿［15］；由于SBDS基因或UBR1基因突变导致胰腺外分泌功能不全患儿，可进行胰酶替代治疗［37］。此外，部分肠道上皮代谢障碍相关疾病患儿可行特殊营养支持：如DGAT1基因突变可选用低脂肪喂养［7］；先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良患儿可选用低碳水化合物喂养或果糖类配方喂养，可有效缓解临床症状，稳定病情［6］。有研究显示，接受二代测序后，超过50%的CODEs患儿可进行下一步精准治疗，证实二代测序技术有助于开展精准治疗，改善患儿预后。但目前仍有部分已识别的单基因致病CODEs病例，如CARMIL2基因［38］、RIPK1基因缺陷等［20］，尚无有效治疗措施，仅能予支持性治疗，有待结合具体致病机制及相关通路开展进一步研究，寻求新的治疗措施。
