甘露特钠胶囊国际Ⅲ期临床试验大中华区启动，深入对因作用机制研究，探索长期病程改变潜力
2021年5月29日，甘露特钠胶囊（研究代号：GV-971）Ⅲ期临床试验大中华区研究者会议在沪隆重举行。国内外专家学者线上线下云集一堂，聚焦阿尔茨海默病（AD）诊疗现状与困境，梳理甘露特钠胶囊国内Ⅲ期临床研究历程与经验，展望国内Ⅲ期临床试验发展与未来。
作为中国原研AD新药，甘露特钠胶囊历经多年探索，凭借国内Ⅲ期临床研究的优越疗效于2019年11月经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，帮助改善患者认知功能。不仅为AD治疗长久以来面临的困境带来新的曙光，也为抗AD药物的研发提供了全新的思路与方向。随后甘露特钠胶囊踏上国际化道路，通过打造“绿色记忆”（Green Memory）项目，携手业内顶尖专家学者，总结既往研究经验，深入探索对因作用机制，挖掘改变长期病程潜力，共同开展国际Ⅲ期临床试验，正式走上了国际化新征程。
图1：甘露特钠胶囊国际Ⅲ期临床试验大中华区研究者会议现场
立足国际视野
创新引领高质量国际研究
宣武医院作为甘露特钠胶囊国际Ⅲ期临床试验在中国的临床中心之一，已于5月20日率先完成现场启动访视，标志着项目在大中华区的正式启动。
“甘露特钠胶囊从研发到国内NMPA上市，再到现在的国际临床，表明了中国学者的自信、担当和科学精神。我们作为中国的临床专家应该把中国的事情推向世界，让中国开发的药物成为全世界的科学成果。”甘露特钠胶囊国际多中心Ⅲ期临床试验中国国家协调研究者、首都医科大学宣武医院贾建平教授在致辞中表示：
脑肠轴机制在最近这几年来的AD研究中提出并被反复证实，无论是在研究和临床中都是有前景的。对甘露特钠胶囊国际Ⅲ期有充分的信心，把这个国际多中心临床试验按照预定的方案高质量开展和完成。宣武医院是甘露特钠胶囊国际Ⅲ期临床研究中亚洲第一个启动入组的医院，我也呼吁所有参与这项研究的中国研究者高质量、快速地为中国、为患者、也为全世界圆满把这件事做好。
绿谷制药董事长吕松涛先生表示：
甘露特钠胶囊国际Ⅲ期是第一次由中国人主导的中国原创药品在全球AD领域的最大规模单一临床试验，今天我非常自信，相信凭借我们在国内Ⅲ期中的经验，有上市后临床专家共同见证的在一些病人身上的良好疗效，有参与过中国Ⅲ期及新加入专家的支持，我们完全有条件、有能力、有信心实现甘露特钠胶囊国际Ⅲ期的成功，早一天让全球患者都能够共享这个药的临床价值，也让中国的原创药，中国的科学创新，中国的企业真正踏上世界舞台，在国际生物医药领域争取一席之地。
截至目前，国际Ⅲ期研究已在美国和加拿大启动72家临床中心，已完成334例患者筛选，随机入组了72例受试者，均已开始药物治疗。“我们预计40%的受试者将来自大中华地区。” 甘露特钠胶囊国际Ⅲ期项目负责人艾昆纬（IQVIA）公司Dana Cain表示，艾昆纬将与多个国际临床领域顶尖供应商保持紧密合作，致力于为甘露特钠胶囊的国际Ⅲ期临床研究提供高质量数据，并确保在所有研究中心的一致性。此外，艾昆纬会严格按照FDA要求，在现场启动访视的时候如对量表、心电图和影像等方面进行现场培训，最大程度上确保试验的严谨性。
甘露特钠胶囊国际临床试验的方案由国际著名老年痴呆症专家Jeffrey Cummings教授领衔国际专家团队设计，52周双盲期研究计划在2025年全部完成，将于之后开展欧美地区的新药注册上市工作。绿谷制药继续聘请艾昆纬公司负责Ⅲ期项目管理。
提高中度患者比重
创新引领高质量国际研究
甘露特钠胶囊国内Ⅲ期研究是9个月（36周）随机双盲安慰剂对照研究，我们发现从第4周起，药物即对认知功能有显著改善，在整个9个月的试验周期内，药物对患者的认知功能具有持续、稳健的改善作用。在吸取国内Ⅲ期经验的基础上，本次全球多中心试验设计为52周纯安慰剂对照、随机、双盲研究，另外再加26周的扩展期。这次试验还将明显提高中度偏重AD患者的比例，在观察指标上增加了血液中免疫、代谢及神经损伤等与病程相关的生物标志物及菌群检测，以进一步在国际临床中明确该药物改变疾病进程的潜力，进一步了解它的长期治疗效果。
事实上，作为17年来全球范围内首个成功获批上市的治疗阿尔茨海默病新药，甘露特钠胶囊在此前的中国国内Ⅲ期临床研究中已经显示了良好的安全性和疗效潜力。
这项纳入818例受试者，由全国34家三甲医院开展的为期36周中国Ⅲ期试验主要疗效指标显示，甘露特钠胶囊在36周的观察期内持续平稳地改善患者的认知功能，在第36周认知功能改善明显，与安慰剂组相比认知功能改善2.54分；安全性良好，不良事件发生率与安慰剂无显著差异。
图2：甘露特钠胶囊国内Ⅲ期临床试验主要疗效指标结果图
（ADAS-cog12评分相对基线随时间变化值）
基于独特作用机制及国内Ⅲ期临床研究数据，Jeffrey Cummings教授评价“甘露特钠胶囊具有改善症状和潜在改变病程的双重作用”。
纳入生物标志物
验证药物对因作用机制
2018
美国药品研究与制造商协会（PhRMA）发布的报告显示，在甘露特钠胶囊上市之前，全球用于临床治疗AD的药物只有6款，然而这些药物只是对症治疗，并不能改变疾病进展2，随着治疗周期的延长，患者认知功能仍逐步下降，很大程度上影响了患者的治疗信心。
2019
据《2019中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》，63.71%的患者因为现有药物治疗效果不明显停药，38.61%的患者由于药物副作用太明显不能坚持服用。
美国AD协会预测：如果有一款新药能够针对AD病因或缓解疾病进展的话，未来5年可将重度AD患者减少50%，2050年将减少80%。
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“很多人都会问，过去20几年间整个研究领域投入了数千亿美金，但是在老年痴呆药物研发方面却颗粒无收，这期间甘露特钠胶囊获得了成功，它成功的原因是什么？”甘露特钠胶囊发明人，中科院上海药物研究所学术所长、绿谷研究院院长耿美玉教授表示：
事实上，当我们回顾整个老年痴呆发病机制的时候会发现，老年痴呆的发病机制是非常复杂的，病情也是非常漫长的。在漫长的二十几年的发病过程中，有很多重要的因素参与了老年痴呆的发生发展，包括普遍认为的高血糖、高血脂、神经炎症、神经损伤，甚至是肥胖、心血管疾病等，在这样的状态下，我们很难用一个基因、一个靶点的药来进行老年痴呆疾病的干预和治疗。
我们以甘露特钠胶囊为探针，发现了AD是全身多系统紊乱的多脏器器官衰老的复杂性疾病。在研究中，我们发现肠道菌群的紊乱可以导致外周炎症，这些炎性免疫细胞最终进入大脑中去，导致神经炎症，进而加速AD的Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，最终导致神经元的丢失，导致认知功能的损害。
甘露特钠胶囊国际Ⅲ期临床研究将同时关注该药物对东方和西方人群中轻中度AD患者的长期有效性和安全性，同时在轻中度AD患者中更好地验证AD发病中肠道菌群紊乱、免疫炎症与认知功能损伤的关联性，并考察甘露特钠胶囊对这些环节的影响。
为了能更好地验证这些机制，我们搭建了基于脑肠互动的整体观的老年痴呆生物标志物研究平台，发现了能够体现整体脑肠互动的MIN标志物，并将这些生物标志成功了纳入了甘露特钠胶囊国际Ⅲ期临床研究过程中。
按照国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的要求，甘露特钠胶囊上市后的重点监测研究也在积极进展中，包括2500例上市后重点安全性监测研究和800例上市后有效性的研究。
脑肠轴研究迎来突破
以整体观探索慢性复杂疾病共性新机制、新理论
2018
王延江、卜先乐研究团队通过研究发现AD患者肠道微生物群发生变化，并指出这种变化可能与AD的发病机制相关3
2019
陈生弟团队在研究中指出，在AD前的轻度认知功能障碍（MCI）阶段，肠道微生物菌群已发生与AD阶段相似的改变4
2021
韩璎团队通过研究初步揭示了肠道菌群在AD临床前期主观认知下降（SCD）时便可出现变化5
这些证据表明，肠道菌群变化参与了阿尔茨海默病发生发展的全过程，靶向肠道菌群、脑肠轴治疗慢性复杂疾病也已经不再是一个概念。
“目前国际上靶向肠道菌群开发治疗方案的公司很多，但真正靶向肠道菌群治疗老年痴呆的药物只有甘露特钠胶囊。”耿美玉教授表示：
很多人不理解为什么甘露特钠胶囊作为糖药物靶向肠道菌群为什么有这么好的效果。事实上，糖作为生命四大物质之一，以前人们只关注它是一个能量物质，或者结构物质、信息物质，现在研究发现，糖类分子直接影响肠道菌群，对肠道的粘膜层和局部免疫反应有很重要的影响，进而影响整体机体免疫。
图3：耿美玉教授团队于Cell Research发文披露甘露特钠胶囊相关作用机理
2019年，耿美玉教授团队在Cell Research上发表了题为Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression 的研究论文，证实甘露特钠胶囊能够通过重塑肠道菌群平衡、降低外周代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果6。耿美玉教授表示：
在这个研究工作基础上，我们现在正在努力挖掘和探索甘露特钠胶囊是如何重塑肠道菌群发挥治疗AD的效果，现在我们发现甘露特钠胶囊针对特定的肠道菌群表面独立因子，能够抑制其与肠道上皮细胞的黏附，进而能够抑制肠道上皮细胞其中一系列粘性因子的反应，最终达到抑制效果。对于甘露特钠胶囊在AD预防期、MCI期以及重度老年痴呆患者中的作用与我们现有的发现是否一致，作用机制是否相同，我们也在深入研究中。
同时，耿美玉教授进一步强调，肠道菌群共性病理机制，为糖药物的一药多用提供了非常重要的平台和契机。在启动国际临床研究同时，研究团队也积极开展甘露特钠胶囊新理论探索和突破新适应症研究。以脑肠轴为基础，基于免疫功能失衡，代谢紊乱为重要桥梁，研究团队重新验证了甘露特钠胶囊是否可以同时治疗PD、血管性痴呆（VD）等与AD拥有共性发病机制，即由脑肠互动导致自身免疫系统疾病相关的复杂疾病。耿美玉表示，基于这一思路开展的研究发现：甘露特钠胶囊可以对多种复杂疾病具有明显的治疗效果。
绿谷制药董事长吕松涛先生表示：
作为研发驱动的创新药企，绿谷始终坚持以整体观脑肠轴理论为核心，以糖药物为手段探索人类攻克慢性复杂疾病的治疗方案，研发病人最期盼的药物，我们相信生命是身、心、社会一体的，甘露特钠胶囊已经为我们开启了新的探索之门，未来绿谷将持续投入对慢性复杂疾病的研究，以整体观为视角探索生命奥秘，完善生命模型，推动生命科学创新，提升人类幸福福祉。
以甘露特钠胶囊全新作用机制和已有研究为基础，研究团队进一步深入探索覆盖AD全病程的新机制和新理论：通过对近千例涵盖AD发病全过程、诊断清晰、临床表型数据精准的临床生物大样本的数据分析，提出了以AD为代表、衰老相关慢性复杂疾病共性病理机制和个性特征相关的新科学理论假说，并基于此提出靶向共性病理基础与靶向疾病个性特征相结合的治疗策略，未来将打造成与临床医生合作的、基于脑肠轴整体观理论并承载中国研究特色的、临床信息科研一体化的慢性复杂疾病研究及药物研发新模式。
据悉，目前甘露特钠胶囊针对PD的临床前研究已经基本完成，计划于2021下半年提交国际多中心临床Ⅱ期试验申请；同时，血管性痴呆（VD）、视神经脊髓炎（NMO）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等3个新适应症的临床前研究正在进行中，预计2021年底递交甘露特钠胶囊治疗视神经脊髓炎临床研究申请。
参考文献
[1] Alzheimer’s Disease International. (2018). World Alzheimer Report 2018: The state of the art of dementia research: New frontiers.
[2] PhRMA. (2018. April 18) New report shows over 500 medicines in development for neurological disorders. retrieved June.4 2021 from ：https://catalyst.phrma.org/new-report-shows-over-500-medicines-in-development-for-neurological-disorders.
[3] 王延江,卜先乐. 从系统角度探索阿尔茨海默病[J]. 中华老年心脑血管病杂志,2018,04:337-339.
[4]Li B, He Y, Ma J, et al. Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer's disease in gut microbiota. Alzheimers Dement. 2019;15(10):1357-1366..
[5] Sheng C, Lin L, Lin H, Wang X, Han Y, Liu SL. Altered Gut Microbiota in Adults with Subjective Cognitive Decline: The SILCODE Study [published online ahead of print, 2021 May 19]. J Alzheimers Dis. 2021;10.3233/JAD-210259.
[6]Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression. Cell Res. 2019;29(10):787-803.