肺癌HER2 20ins突变可用哪些药？
最近在患者群中被问及HER2 20外显子突变的用药，在这里简要汇总一下以供大家聊观。HER2（ERBB2）突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出，以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最为常见。流行病学上主要发生在不吸烟的年轻患者中。针对此类突变目前可用的药物有：阿法替尼、T-DM1、波奇替尼。
阿法替尼
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在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以阿法替尼或曲妥珠单抗治疗为主。
该推荐基于2013年JCO的一项混合型临床试验，在试验中，针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗。其中只有基于曲妥珠单抗的化疗（DCR 93%）及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。
针对HER2 20插入突变采用阿法替尼治疗的成功案例也比较多。下图为一例ERBB2-A775_YG776insYVMA肺腺癌患者采用阿法替尼脉冲治疗（280mg，每周一次）病灶缩小的案例。
T-DM1
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T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。最先应用于HER2+的乳腺癌，在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选，但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。
TDM1治疗HER2 20ins的成功个案也不少。如下图：患者53岁不吸烟女性，2013确诊右肺腺癌，脑转移 EGFR/ALK突变阴性，采用脑部放疗+培美曲赛+卡铂化疗达到SD后培美曲赛单药维持。于2014年出现右肺进展及骨转移，进行二线多西他赛治疗，无效疾病进展。遂再次进行了基因检测，结果发现HER2 20ins突变 (p.A775_G776insYVMA)，遂采用T-DM1治疗,疗效显著。（ABC为治疗前、DEF为用药一周期后、GHI是用药2周期后）
波奇替尼
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波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER2 20外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者，有效率可达到73%。
而在近期的NATURE medicine上研究者从机制到实践系统阐述了EGFR 及HER2 20插入突变的用药影响及药物选择。20插入性突变会使本来TKI药物结合的口袋锁紧，使药物与靶点结合力下降。而波奇替尼及阿法替尼则可以表现出良好的结合性，且在EGFR部分突变如D770ins中，波奇替尼相比阿法替尼表现出更强的结合力。
研究中也报到了一例HER2突变的患者接受波奇替尼治疗前后的病灶变化，右肱骨、髂骨、骶骨、左7肋骨以及右下叶结节等多处肿瘤病灶缩小明显。（左图为治疗前，右图为治疗4周后）
同时也有临床前研究了阿法替尼耐药患者的基因改变，继发耐药基因的出现也是阿法替尼治疗HER2耐药的原因之一，如MET的扩增，采用克唑替尼联合阿法替尼在体内外试验中表现出抑瘤效果。
参考文献
1. Lung Cancer That Harbors an HER2 Mutation: Epidemiologic Characteristics and Therapeutic Perspectives
2. Pulse Afatinib for ERBB2 Exon 20 Insertion–Mutated Lung Adenocarcinomas
3. .Li B, Shen R, Buonocore Z, et al. Phase 2 basket trial of ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant or amplified lung cancers. In: Proceedings from the IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract OA 14.05.
4. Rapid Response to Trastuzumab Emtansine in a Patient with HER2-Driven Lung Cancer
5. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer
6. Therapeutic strategies for afatinib-resistant lung cancer harboring HER2 alterations