肺癌靶药布加替尼介绍
布加替尼
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因在在NSCLC中突变率大概在5%左右，常常出现于亚裔非吸烟较年轻的腺癌患者，常见的突变形式是EML4-ALK的融合。ALK突变被称为“钻石突变”，原因是因为可选择的靶向药多，且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，因而可以获得更多的生存期。克唑替尼是一种一代，口服的ALK抑制剂，已经在多个国家被批准上市，用于治疗ALK基因融合的NSCLC。然而如同我们了解最多的EGFR，这个突变的基因在长期药物暴露下也会发生再次突变从而产生耐药性，另外克唑替尼入脑性不强，对于脑转移患者收效甚微。针对上述情况，二代ALK抑制剂应运而生，布加替尼（brigatinib）是一种强效的ALK/EGFR抑制剂，可以强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验，FDA批准布加替尼用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。那么布加替尼效果到底是怎样的？对于ALK基因融合接受或未接受过克唑替尼治疗的NSCLC患者效果分别又是怎样？布加替尼对于脑转移又是否有效？我们一起来了解一下。
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药代动力学
NCT20294573是一项评估AP26113（布加替尼）在ALK基因融合阳性的NSCLC患者中安全性和有效性的II期临床研究，在该研究系列I期实验剂量爬坡中（30mg-300mg/天），药代动力学显示布加替尼口服可迅速被吸收，达到Tmax的中位时间在口服之后的1-3小时。布加替尼药代动力的稳态出现在60-240mg/天，Cmax,SS和AUC与药物剂量成线性增加。当剂量爬坡到240mg/天的时候，观察到一例3级剂量限制性毒性（高浓度丙氨酸转氨酶浓度），300mg/天的时候，出现一例4级剂量限制性毒性（呼吸困难症）。因此剂量爬坡实验被重新展开，范围90-240mg/天，包含一天给药2次的方案。最终，研究者在180mg/天的方案上，补充两种给药方案分别为：90mg/天和90mg/天前7天，后续180mg/天。
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患者基线信息
II期研究中，受试者需满足所有I期研究入排指标以及相应的II期标准，主要研究终点为出现客观反应的患者所占的比例。入组137名患者中，79名患者为NSCLC伴随ALK基因重排，79名患者中有71名既往接受过克唑替尼治疗（69名患者疾病进展，2名患者不耐受），有50名患者出现脑转移，患者基线信息如图1。
图1
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对比既往接受或未接受过克唑替尼治疗人群的疗效对比
研究期间，16名患者在治疗期间或最后一次服药后31天内去世。研究结果显示，8名布加替尼为初治的患者客观反应率为100%，其中3名为CR；既往接受过克唑替尼治疗的患者中，克唑替尼为最近一次治疗方案的病人为59人，其中44名患者客观缓解，克唑替尼之后接受过其他非ALK抑制剂方案的患者为10人，其中7名患者客观缓解。从两种给药剂量的亚组分析来看，既往接受克唑替尼治疗进展后按90mg/天给予布加替尼的患者为13人，其中10名患者客观缓解；90mg/天七天之后180mg/天剂量给药的患者为25人，其中20名患者客观缓解；给予180mg/天剂量的患者为23名，其中15人客观缓解，具体分析如图2所示。
图2
生存周期数据如下，既往接受过克唑替尼的ALK重排NSCLC患者mPFS为13.2个月，未接受过克唑替尼治疗的患者mPFS尚未达到，如图3。
图3
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布加替尼在脑转移患者中的疗效情况
79名ALK基因重排的NSCLC患者中，50名患者确诊脑转移，46名患者可提供扫描因此可以进行数据分析，其中21名患者既往未接受过脑部放射治疗。在所有脑转移患者中，19名患者获得客观缓解，其中12名患者既往未接受过脑部放疗。所有脑转移患者平均mPFS达到15.6个月，其中，既往未接受过脑部放疗的患者PFS达到22.3个月，具体数据如图4。
图4
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不良反应
实验期间，最常见的药物治疗相关不良反应包括恶心（53%）、乏力（43%）以及腹泻（41%），强度主要集中于1，2级。最常见的3，4级不良反应包括脂肪酶浓度上升（9%），呼吸困难（6%）以及高血压（5%），下图列举出了从I期实验开始各种不良反应的详细汇总。
图5
在ALK基因融合的NSCLC患者中，不论既往是否接受过一线克唑替尼靶向治疗，布加替尼都展现出了良好的安全性和有效性。针对脑转移患者，布加替尼也展现出了具备透过血脑屏障的能力，对于脑转移病灶具备疗效。以上就是今天为大家带来的资讯，同时我们期待布加替尼的III期临床研究结果。
References:
1. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study
2. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer
3. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer
4. Clinical experience with crizotinib in patients with advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastases
5. Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial