基因全阴的晚期肺癌初治该如何选择？
前言
近期肺癌群里碰到很多基因检测阴性的患者，寻求治疗方案，在这里对此方面治疗的大概思路进行简要汇总。大家如有比较好的治疗方案欢迎留言。
一
基因全阴的问题
这里说的基因全阴并不准确，确切的应该称为驱动基因全阴。在这里，要提醒大家三点：
1、尽量测全。随着二代基因检测的发展，目前明确的驱动基因已经发展到8-9种，因此对于基因突变概率特别大的患者（腺癌、不吸烟鳞癌）应尽量做一个比较全的基因突变检测，如下图，包含EGFR/ALK/ROS1/BRAF/RET/MET/HER2/NTRK。其中绝大多数靶点的临床疗效非常漂亮，治疗顺序上要优于化疗，不知道您测全了没有。
2、存在明确驱动基因外的基因突变，如TP53、PI3K、KRAS等。这些基因的突变对肺癌来说是有意义的，但是不幸的是目前并没有研发出疗效确切的靶药，但全球新药研究迅速，很多患者也在尝试一些新出现的药物治疗方案。如TP53的BKM120、AZD1775，针对PI3K的BYL719等，针对KRAS的曲美替尼/帕博西尼等。但必须正视的是，大家不要盲目的追寻这些靶点疗效未明确的药物治疗，首选还应该是化疗或符合适应症的免疫方案。因为目前已经有试验证明，具有TP53和KRAS突变的肺癌患者免疫治疗疗效是比较客观的。
3、如果你做的基因检测是通过血液进行的，由于血检的敏感性在70%以上，仍然有假阴性存在，目前指南里也是推荐大家在血检阴性的情况下最好再进行组织活检明确到底有无基因突变。也因此，对于一些腺癌患者，即时基因阴性，有很多患者也会盲试一下EGFR的靶药，也存在一定的成功率。
二
PD1免疫治疗
在最近新发布的NCCN指南中，免疫治疗的位置逐步提高已经成为初治患者必须重视的治疗方案之一。具体看一下。
甚至目前对于基因全阴，PDL1≥50%的肺癌患者可以进行免疫+化疗的终极高效方案，有效率绝对耀眼。体质好的患者可以充分考虑。
在PDL1≥50%的非鳞非小细胞肺癌患者中，除了keytruda单药可以使用外，还推荐了pem+培美曲赛+顺铂/卡铂方案以及贝伐单抗+阿特朱单抗+多西他赛+卡铂的方案。相对应的维持治疗也有对应的方案。虽然联合化疗的方案疗效更高，但是单药K药方案仍然是优先选择的。（3）对于PDL1≥50%的鳞癌患者的一线方案，除了K药单药外，pem联合紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇+卡铂/顺铂也被推荐，但单药K仍是优先推荐。
三
化疗
如果患友们通过检测PDL1检测＜50%或是无经济能力使用PD1，那后续的治疗就需要按体质情况来划分。体质好（即医生评分PS0-2，生活基本自理）的患者后续应采取以化疗为主的全身治疗之法。化疗在此类患者的有效率目前还是最高的，大家不要因为自己的任性而过过早放弃化疗。化疗也不是一直进行，了解一下化疗的临床管理。
1、 化疗真的很可怕吗？
我看到很多体质很好的患者仅是由于心理抗拒而拒绝化疗，到处寻找奇妙之法。我不否认有些个例成功的出现，但是我想说的是化疗真的没有那么可怕，至少在我的临床治疗经历中，大部分患者都能安然度过。
因为我们现在针对各种不良反应都准备各式的辅助药物为大家预防，止吐的、抗过敏的、护肝的、保肾的、保护黏膜的、营养神经的都在每一次的化疗过程中一并输入，艰难度过的患者很少。而对于体质ok的基因突变阴性又不能使用免疫的晚期初治患者来说，至少就目前的医疗水平来说，化疗确实是当前疗效最佳的治疗方法。
2. 化疗如何进行？
方案如何选择？
对于肺腺癌患者来说，一线方案推荐培美曲赛+卡铂，有条件的加上贝伐单抗。也可选择多西他赛+卡铂。对于鳞癌的患者儿来说，吉西他滨+卡铂为首选，也可以用紫杉醇+卡铂，贝伐在鳞癌不做推荐，可使用耐昔妥珠单抗（Necitumumab），不过该药国内未上市，使用几率不大。
化疗怎么安排？一般初治化疗，医生会进行4-6周期的计划。每周期21天。患者在第1-5天在医院治疗，回家休息2周后返院再进行下一轮治疗。第3周期开始前进行一次疗效评价，无效更方。4-6周期化疗完成后，患者如果有效，即可暂停治疗，回家观察。如果无效，就要跳到下一步的治疗方案中如二线方案、免疫治疗甚至是多靶药物，这里不做赘述。
3、起效后是否需要维持治疗？
还是观察？
这一点尚无定论。对于病情不稳定的患者维持还是有必要的。可选择的药物和方式也很多，如持续一线方案中的单药药物维持也可转换成未使用过的药物维持都可。
4、身体状态较差怎么应对?
对于体质状态较差（医生评分3-4分）的患者朋友，绝大多数时间卧床，生活基本难自理。过度的治疗对患者整体并无益，因此对于这一类患者国际共识：应给予最好的对症支持治疗以提高患者生活质量。或是参考下一标题。
四
一些折中方案
以上方法都不符合或思索后仍然不愿进行，在这里也给大家展示一些折中治疗方法，但疗效不完全确定，也不常规，请慎重行之。
1、后线靶药一线用
这种使用方法在很多体质不好的全阴患者中常备使用。患者为了能有靶药吃，往往将后线的靶药放在一线使用，如二线阿法替尼（2992）（批准鳞癌二线，用于EGFR野生型的也有点疗效）以及三线的多靶药们如阿帕替尼（鳞癌不适用）、安罗替尼及呋喹替尼等。
如果初治单用，疗效不会高到哪里，建议跟一些低毒的药物联用。如阿帕替尼联合PD1，在最近的CSCO大会中报道了三线研究数据。或与一些单药的化疗药物共同服用，如培美曲赛、替吉奥之类的。
2、PD1免疫治疗
近期的NCCN指南已经将TMB纳入指南的检测指标中，虽然现在检测标准多样不统一，但是患者朋友依然可以在基因检测的同时检测一下TMB，对于TMB较高的患者免疫治疗依然可以优先考虑。
再另外我们在免疫治疗直播课程中提到的诸多PD1联合其他治疗方案，很多都是低毒高效，也是此类患者可以考虑的方案。如PD1联合靶药、PD1联合放疗、PD1联合免疫调节剂等。
3、局部治疗联合其他
部分晚期患者在治疗中也可采用对发展快速病灶进行局部治疗（如放疗、粒子、介入等手段）联合单药化疗或靶药治疗或免疫治疗。局部控制+全身治疗也能让患者从中获益。