第一批OPDIVO已过海关，奉上最全免疫临床使用经验总结！
百时美施贵宝的PD1单抗Opdivo已于前段时间在国内批准上市，据悉第一批药物已经过海关运至国内，后续将逐渐在国内各项城市铺展。小编也是经历过百余例患者的PD1免疫药物使用，于此为国内医患朋友提供临床数据以及真实的临床使用经验。希望大家能够对PD1正确认识、合理使用、规避风险、增加效用。
OPDIVO目前被批准的适应症以及疗效
首先，我们要清楚什么样的患者可以使用，疗效是多少？摆一下opdivo获批的临床适用症及其在各个癌种的使用数据。
1、Opdivo单药用于之前治疗过的转移性黑色素瘤患者。（ORR为32％）
获批基于CheckMate-037试验：采用opdivo治疗之前接受过伊匹单抗治疗或BRAF突变患者使用BRAF抑制剂耐药后的黑色素瘤患者，患者ORR为32%（共120例），其中有4例患者达到完全缓解，34例患者达到部分缓解。
2.Opdivo单药用于之前未接受治疗的转移性黑色素瘤患者（ORR为34%）
该批准基于CheckMate-066试验：试验纳入418例晚期初治患者，随机分组至opdivo治疗组及达卡巴嗪治疗组，两组有效率分别是34%：9%，PFS是5.1月：2.2月，OS数据未成熟也有差异。Opdivo一线治疗优势明显。
3. Opdivo联合Ipilimumab一线治疗晚期黑色素瘤患者（ORR为50%）
该批准是基于CheckMate-067试验，纳入945例晚期初治患者，随机分组至nivolumab+ipilimumab组，nivolumab单药组以及ipilimumab单药组，三组的ORR分别是50%：40%：14%。
4. 作为术后辅助治疗用于接受根治性切除的淋巴结受累或转移的黑色素瘤患者
该批准是基于CHECKMATE-238试验，比较了Nivolumab 联合Ipilimumab用于IIIB/C期或IV期黑色素瘤完全切除术后辅助治疗的疗效，该试验共纳入906例完全切除的临床分期IIIB/C期或IV期的黑色素瘤患者。结果显示， opdivo治疗组，34%的患者发生复发或死亡，明显小于对照组ipilimumab，该组同一时间发生死亡的概率为45.5%，两组具有明确的统计学差异(HR 0.65;95% ，p<0.0001)。下面显示两组整体患者复发时间的曲线图也非常清晰得分开。
5、Opdivo治疗一线化疗/一线TKI靶向治疗失败后的转移的非小细胞肺癌患者 （ORR为20%）
获批基于CheckMate017和CheckMate057试验，CheckMate017试验：二线治疗肺鳞癌患者，opdivo与化疗两组ORR分别是42%：24%，OS分别是：9.2：6.0月。CheckMate057：二线治疗非鳞非小细胞肺癌患者，opdivo与化疗两组ORR分别是51%：33%，OS分别是：12.2：9.4月。
6、Opdivo用于既往曾接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。（ORR：21.5%）
获批基于试验：CheckMate- 025试验。在既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌（RCC）患者中，与依维莫司相比，Opdivo显著延长了患者的总生存期（中位OS：25个月 vs 19.6个月）。Opdivo在总缓解率（ORR：21.5% vs 3.9%）、缓解持续时间（中位DOR：23.0个月vs 13.7个月）也表现出优越性。
7、Opdivo联合Ipilimumab一线治疗晚期或转移性肾癌患者（ORR为41.6%）
该批准是基于CHECKMATE-214试验，该研究旨在评估Nivolumab与Ipilimumab联合的方案对比舒尼替尼用于初治晚期或转移性肾细胞癌（RCC）患者的情况。N+I组对比S组，显著提高ORR，41.6% vs. 26.5%; P<0.0001；N+I组的PFS亦显著更高，分别为11.6 vs. 8.4个月。
8、Opdivo用于治疗患有复发性的、或者在自体造血干细胞移植以及移植后使用Adcetris出现疾病进展的经典霍奇金淋巴瘤患者。（0RR为66%）
该批准是基于checkmate-205试验和checkmate-039试验。这两项临床试验共入组95名在经过自体干细胞移植和brentuximab vedotin治疗后复发或难治的经典型霍奇金淋巴瘤患者。综合分析显示，在95名患者中，有6名患者达到了肿瘤完全缓解，占比6%（95%置信区间，2-13），有57名患者达到了肿瘤部分缓解，占比60%（95%置信区间，49-70）；总体来说，共有63名患者达到了肿瘤缓解，客观缓解率为66%（95%置信区间，56-76）。
9、Opdivo用于治疗晚期复发的头颈鳞癌患者（ORR为13.3%）
该批准是基于checkmate-141试验：一项三期临床试验，361名铂类治疗失败或者进展的晚期头颈癌患者患者，按照2:1的比例接受Opdivo（240名）或者化疗（121名）进行治疗。使用Opdivo的患者的一年生存率是36%，中位生存期是7.5个月，有效率是13.3%；而使用化疗药物的一年生存率只有16.6%，中位生存期5.1个月，有效率只有5.8%。
10、Opdivo治疗晚期尿路上皮癌患者（ORR是19.6%）
Opdivo治疗含铂化疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者或含铂新辅助治疗12个月内疾病进展的尿路上皮癌患者。该批准是基于CheckMate275 试验，opdivo治疗经治尿路上皮癌，整体ORR是24.4%，在PD-L1表达≥1%的患者中，确认的总缓解率为23.8%（95% CI 16.5–32.3），而对于PD-L1表达＜1%的患者，总缓解率为16.1%（95% CI 10.5-23.1）。
11、Opdivo用于氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）成人或儿童（≥12岁）转移性结直肠癌（mCRC）患者（ORR为32%）
获批基于的试验：CheckMate-142 II期临床研究， 结果显示，在既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的dMMR或MSI-H mCRC患者中，Opdivo治疗ORR为32%，
opdivo治疗经治dMMR/MSH的结直肠癌患者，PFS达到5.3个月，而非dMMR/MSH的结直肠癌患者，PFS只有1.4个月。
12、2017年9月22日，FDA批准Opdivo用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者。（0RR为14.3%）
获批基于的试验：CheckMate-040试验， 14.3%（22/154）的患者在Opdivo治疗后出现缓解。完全缓解率为1.9%（3/154），部分缓解率12.3%（19/154）。
13、2017小细胞肺癌NCCN指南推荐，opdivo单药或与ipilimumab联合用于既往治疗失败的小细胞肺癌患者（ORR达到46%）
试验依据：CheckMate032试验，针对高TMB表达的小细胞肺癌患者， opdivo治疗经治小细胞肺癌，ORR达到21%而Opdivo联合ipilimumab，ORR达到46%。
02
OPDIVO治疗适应症之外的癌症的疗效
1.一线治疗TMB高的NSCLC：ORR为45.3%
2018 AACR年会公布究CheckMate-227的3期研究结果，与铂类双联化疗（PT-DC）相比，opdivo（nivolumab）联合Yervoy（ipilimumab，1 mg/kg）一线治疗高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/Mb）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫联合治疗组，ORR为45.3%，而铂类双联化疗（PT-DC）组为26.9%。明显延长了1年的无疾病进展生存率，43% vs 13%，翻了3倍；明显延长了PFS，7.2 m vs 5.4 m，疾病进展风险下降了42%。
2. ≧2线治疗小细胞肺癌 ORR为46.2%
该批准是基于I / II期CheckMate-032试验的数据，针对之前接受过≥1次治疗后疾病进展的SCLC患者，在TMB可评估的211人中，O药组的客观缓解率（ORR）为11.3%（133人），O药+依匹单抗组的ORR为28.2%（78人）；其中，高TMB组的73人中，O药组的ORR为21.3%（47人），O药+依匹单抗组的ORR为46.2%（26人）；中TMB组的69人中，O药组的ORR为6.8%（44人），O药+依匹单抗组的ORR为16.0%（25人）；低TMB组的69人中，O药组的ORR为4.8%（42人），O药+依匹单抗组的ORR为22.2%（27人）。
OPDIVO治疗胃癌:ORR为11%
日本厚生劳动省批准Nivolumab用于治疗化疗后进展的不可切除性晚期或复发性胃癌，此次获批是基于ATTRACTION-2（ONO-4538-12）研究的结果。纳入的受试者为对至少两种化疗方案耐药或不耐受的不可切除经治晚期或复发性胃癌（包括胃食管交界处癌）患者。结果显示，与安慰剂相比，Opdivo组的ORR为11%，而安慰剂组为0%。
03
opdivo的临床应用方法
1.运输及贮藏方法：冷链运输、低温储存
opdivo是蛋白类药物，蛋白需要在特定的温度下才能维持活性。因此无论运输还是储存都要保持2-8℃的温度保持。否则失活无效反而有害。配液至输液时间也应合理安排，勿失效。
2.使用剂量及频次：
✔ 按体重走：3mg/kg，每2周一次 （此用法为目前国人最常用的方法，中等以下体质的患者及初次使用的患者可采用此剂量，较为稳妥）
✔ 按统一剂量走：240mg，每2周一次（此法为目前国际使用方法，体质好或对免疫治疗不良反应小的患者朋友可以采用此剂量）
✔③ 新用法：480mg，每4周一次（此用法用于不愿频繁进出医院且体质好的患者使用）
3.注射方法：稀释到0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖，浓度不超过1mg/ML-10mg/ML。
小心溶解，勿剧烈摇晃。注射时间超过60min即可。注射前原则上不需要使用抗过敏的药物。特殊易过敏体质的患者另论。使用的输液管要采用带有内置过滤器的输液管。在输注该药物同时，同一输液管不能加入其它物质。输完液后可进行冲管。
04
opdivo使用后不良反应
（1）常见毒副反应：疲乏、皮疹、骨肌痛、皮肤瘙痒、腹泻、恶心、乏力、咳嗽、呼吸困难、便秘、食欲减退、背部疼痛、关节痛、上呼吸道感染、发热等。主要以前四种为主。整体发生率在60%-70%左右。3-4级不良AE发生率为10%。
真实世界：据目前接触的使用几百例患者显示，乏力一定会有，皮疹、骨肌痛发生率也比较高，且部分时段。且对于中国群体来说，使用完短期内出现发热的患者比例偏高，这种情况可以解释为药物激发机体免疫反应释放一些免疫因子引起的非特异性炎症反应。对此我们处理的原则一般是对症退热，在排除感染的情况下密切观察，90%的患者可以安全度过。也有极个别的患者出现长期发热，这一类的患者后期可使用激素退热，且这一类患者后期发生免疫性炎症的比率会增高，要密切注意。但是也可以告诉大家，有不良反应的患者似乎疗效更高点，个人体会。但这个药对血象影响不大，对于骨髓功能很差的患者是个优势。
（2）特殊类型不良反应：要使用免疫治疗的医患朋友对这一条不良AE一定要有认知。发生的机理很简单，opdivo药物进入身体后会激发人体的免疫反应，那我们的免疫细胞在杀伤肿瘤细胞的同时也可能阴差阳错的由于某些机制异常而攻击到正常细胞，而引起自身免疫性炎症。主要常发生的器官有：肺、肝、结肠、甲状腺等内分泌腺体，表现出间质性肺炎、自免性肝炎、结肠炎、甲亢甲减及垂体功能下降。一旦发现，要慎重处理。发生率并不是很高，4%以下。
真实世界：接触的使用PD1的患者确实存在一定比例在使用PD1后产生自免性AE的，一般在使用3周期以后，发生的器官真的很多样化，自身免疫性肺炎比较多，也有肝炎、肾炎、结肠炎、肌炎、甲状腺炎等。早期发现的及时调整用药频次及激素控制，恢复得很好。但是的确出现几例肺部情况很糟的患者，伴发间质肺炎后而急转直下去世的。因此对于下面提及的不良AE的检查及处理方法也要多加注意！
05
不良反应的监察和处理
（1）PD1使用中的定期监察：既往我们已知该药的不良AE，因此在使用过程中我们可以进行相应的监测。方法跟原则如下：在开始使用前以及使用中每1-2月检测一次血常规、肝肾功、甲状腺功能及垂体功能.。患者有新发的肺部不适如咳嗽气喘及时CT检查。注意自己日常的排便及腹部不适情况。肌炎的患者容易CK高，另外，CRP也可以顺带复查，高的患者自免发生的概率很大。除此，血液的全血下降也要考虑自免性原因引起。
（2）不良反应的处理：早期发现，分级处理，对症为辅，激素为主
例举几个常见毒副反应的处理方式见下。在这里也跟大家分享一下一些较难处理患者的AE处理。伴有自免性肺炎的个别患者由于肺部存在肿块也办法阻塞性肺炎时，无论从影像上还是血液检查上都难以分清肺炎类型或是共存，此种情况下，不要迟疑，必要时可激素与经验性抗生素一起上，此类患者的肺部情况会恶化很快，小编对此也是深感无力。
皮肤毒性
消化道毒性
肝脏毒性
肺炎
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哪些患者不建议使用？
（1）明确的一点是，目前PD1的说明书上没有明确提及禁忌症人群。
（2）但从药物机理及既往试验纳入的人群显示，以下人群要慎重：需要高剂量激素维持治疗的患者如自免疾病的患者或肝移植肾移植类的患者；乙肝DNA拷贝数未控制的患者；HIV的患者；具有严重感染的患者等。
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免疫治疗整体特点
（1）目前免疫治疗主要放在肿瘤治疗的二线及后线使用，肺癌一线在满足PDL1≥50%的情况下可以使用。不要乱用，这不是神药。
（2）预测免疫治疗目前有两种比较成熟的指标，大家可以通过检测了解自己有效的概率，一个是通过做免疫组化检测PDL1的表达，一个是通过基因检测TMB。前者需要组织，后者只需血液但价格较贵，患者朋友自行安排。
（3）免疫治疗起效较慢，因此直接导致2点情况：1.不能在疾病进展迅猛的情况下企图通过PD1进行压制，要用也要联用；2.不要希冀在使用国内1次后去判断有效无效，无用功且误判。
（4）免疫治疗目前多项研究证明与患者年龄无关，但与体质绝对相关。
（5）免疫治疗使用持续时间，目前很多是以2年为界限，有的也在达到CR后维持2-3周期后停掉，小编觉得有待研究，量力而行。
（6）EGFR突变的患者靶药没有可用的时候，可以使用免疫治疗吗？可以使用，但不推荐使用。此类患者的免疫疗效多次验证不是很理想。
（7）免疫治疗可以和其他治疗联用吗？完全可以，不过注意毒副反应，目前也是发展趋势。与化疗（放在化疗前）、放疗（放在放疗后）、多靶药（阿帕替尼、乐伐替尼、阿昔替尼）、单靶药（这个慎重，间质肺炎发生率很高）、联合贝伐单抗、联合免疫调节剂（IL-2、IL-10等）、联合其他的免疫。疗效增加，但不良AE也增加明显，有待改善。
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免疫耐药问题及后续治疗
免疫治疗目前也是二线及后线的选择方案之一，耐药后可以与传统治疗相互切换，并不影响。另外，它也有自己独特的耐药机理但目前还没完全研究透彻，具体可详见该篇文章 重磅汇总：PD-1耐药的来龙去脉