免疫2.0时代来了！三种双免方案爆发，肿瘤治疗迎接“无化疗”高效组合！
免疫治疗是款新型抗癌疗法，使用前景佳，但是免疫单药在许多癌种却因疗效有限而不乏让更多患者获益。时代变迁，药物组合在进步，近期PD1单抗+CTLA4抑制剂的双免疫组合突破了疗效局限，在多个难治肿瘤中取得理想成绩。这也是基于双免疫同时用，一个把T细胞活化（CTLA4单抗可打断CTLA4-B7有效连接，防止体内对T细胞活化的抑制），一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤（PD1单抗阻断PD1-PDL1结合，防止肿瘤逃逸），起到“松刹车、踩油门”作用，相辅相成，疗效也能成倍放大。目前的PD1单抗+CTLA4抑制剂组合主要有三个：
①BMS的O药（纳武利尤单抗，Nivolumab）+伊匹单抗（Yervoy）；
②阿斯利康的I药（英飞凡，Durvalumab）+Tremelimumab；
③Agenus的Balstilimab（PD1单抗）+Zalifrelimab（CTLA4抑制剂）。
组合一：O药+伊匹单抗，获批四大适应症，横跨六大癌种
2019/10/24
O药与伊匹单抗是双免疫组合的领跑者，至今已经获得了四个不同癌种的适应症，逐步打开泛癌种双免布局。此外，该组合的肺癌一线适应症也在家属审批中，并且伊匹+O药两个适应症申请也已经获得中国药监局受理，潜力很好。
此外，O药+伊匹在小细胞肺癌、胃食管癌等都有不错的初步数据。
①后线治疗晚期胃食管癌，有效率最高可达24%！
Checkmate032中纳入了160例化疗后复发的晚期胃癌、食管癌或胃食管结合部癌患者，，共有79%既往接受过≥2线治疗。O药1mg/kg+伊匹3mg/kg组的ORR最高，为24%；O药单药次之，ORR为12%；O药3+伊匹1组ORR为8%。O药1+伊匹3组的DCR为41%，O药单药DCR为 32%；O药3+伊匹1组DCR为37%。
PFS：O药单药及O药1+伊匹3组的中位PFS均为1.4m，O药3+伊匹1组为1.6m。
OS：O药单药中位OS为6.2m，O药1+伊匹3组6.9m，O药3+伊匹1组为4.8m。
②治疗小细胞肺癌，疗效翻倍
Checkmate032纳入的是既往标准化疗失败的SCLC，比较的仍然是联合用药与单纯O药治疗的疗效。结果显示， O药单药ORR为11%，O+伊匹联用ORR为23%，双免疫的疗效翻倍。按PDL1表达分层，未能看出疗效的差异。同样，双免疫治疗的中位OS也优于O药单药，为7.8 vs 4.1个月。
③双免+化疗一线治疗NSCLC：CheckMate9LA中， O药+伊匹单抗+化疗也在NSCLC一线治疗中取得了阳性结果。
组合二：I药+Treme，跨癌种展现疗效
2019/10/24
这是阿斯利康的双免疫组合，在各个癌种也有不少数据。
①一线治疗NSCLC：
近月，阿斯利康官网公布POSEIDON三期研究达到了PFS主要研究终点，D±T+化疗为肺癌一线增添新方案。无论是I药+化疗，或是双免疫+化疗，疗效都优于NSCLC传统标准一线化疗。
②治疗三阴乳腺癌的ORR为47%：
18例晚期乳腺癌（11例ER阳性，7例为三阴），ORR为17%，其中ER+为0%，三阴乳腺为47%，有4例患者疗效持续超过10个月。三阴乳腺癌的PFS未达到，而ER+的PFS为2.2个月（P=0.002）。两组中位OS未达到。
③治疗前列腺癌：
在一项2期研究中，有效率为16%，PDL1阳性患者的有效率可达到38%，TMB≥11mts/MB的ORR为50%。
④三线及以上治疗晚期结直肠癌患者：
相比安慰剂组，OS有延长，6.6 vs 4.1个月，P值有统计学意义。其中，TMB高的MSS患者（≥20），D+T方案获益明显，5.5 vs 3.0个月（P=0.004）。
⑤双免疫+化疗泛癌种：
近期发表在LungCancer一项研究显示，双免疫+化疗治疗泛癌种的总体ORR可以达到40%。在73例NSCLC患者中，ORR高达51%，中位DOR（缓解持续时间）为6.8个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为19.8个月。
组合三：Balstilimab联合Zalifrelimab，
FDA授予快速通道资格
2019/10/24
这个组合是Agenus公司的PD1单抗+CTLA4抑制剂双免疫药物。今年3月12日，FDA授予该组合快速通道资格，用于治疗晚期宫颈癌患者。
该快速通道资格是基于双药的全面数据，在一项中期分析的最新数据显示，Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法在复发性/难治性转移性宫颈癌患者中，具有强大且持久的活性；在铂类化疗失败后（可以用过贝伐单抗）的难治性宫颈癌患者中，ORR为26.5％。此外，在34例可评估的患者中，Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法，在二线宫颈癌中取得20.6%的总体ORR，完全缓解（CR）率达到8.8%！
Agenus表示，今年也将提交2项新药上市申请，以寻求Balstilimab±Zalifrelimab用于转移性宫颈癌的加速批准。
双免疫进击，三点关键性因素需知！
2019/10/24
1.带来大部分疗效提升，但获益人群筛选可能是关键：
双免疫治疗成功带来优于传统治疗方案的疗效提升，并且无须化疗，更容易被患者们接受。当然，双免疫也有不少失败的研究，比如Mystic研究错失主要终点，但是在TMB分层下却发现到了获益人群，因此，未来对于双免疫获益人群的生物标志物探讨以及精准使用，是个研究方向。
2.毒副作用是否增高？如何应对？
PD1+CTLA4双药的毒性明显高于PD1单药，但是目前发现双免疫的毒性多为1-2级，基本可控。为了防止免疫性毒性，双免疫的药物剂量或联合方式是个很好的调整方法。比如，CheckMate227研究中，将CTLA4抑制剂伊匹单抗的剂量从1-3mg/kg（3周一次）降低到1mg/kg（6周一次），结果发现，与化疗组相比，O药+伊匹单抗的所有治疗相关性AE（不良反应）发生率更低，为77% vs 82%，双免组3-4级治疗相关性AE发生率为33%，而化疗组为36%。
3.价格是长期用药的关键性因素
PD1单药的月治疗费用已经不便宜，双药联合，对于患者来说经济压力更是成为主要问题，这也是双免疫药物临床使用时最大的难点之一。不过，相信随着国内多个免疫药物的竞争及赠药政策的公布，价格问题会逐渐得到解决。2020年，首个PD1单抗信迪利单抗已经进入医保，让免疫治疗卸下“天价标签”。望今后国家医保政策能给肿瘤患者带来更多帮助，人人都能用上好药！
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参考文献：
1. Sonam Puri , Michael Shafique， et al. Combination checkpoint inhibitors for treatment of non-small-cell lung cancer: an update on dual anti-CTLA-4 and anti-PD-1/PD-L1 therapies.2020
2.https://www.prnewswire.com/news-releases/agenus-receives-fast-track-designation-for-balstilimab--zalifrelimab-in-advanced-cervical-cancer-301022144.html
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