优秀！CIK+PD1，1/3患者CR！中国学者任秀宝教授重磅发文Thoracic Cancer！
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免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，但免疫疗法单药有效率不高，如何放大免疫疗效、探索最佳联合策略仍然是临床研究的热点。细胞因子诱导杀伤性细胞（CIK细胞）是一种非特异性的过继免疫疗法，研究显示，CIK疗法可改善 NSCLC患者的OS。近日，天津肿瘤医院任秀宝教授团队在Thoracic Cancer发表文章，评价了pembrolizumab（K药）联合CIK细胞治疗的临床疗效。
CIK——肿瘤杀伤“精准导弹”
如果说NK细胞是守护人体健康的“第一道防线”，那么CIK细胞无疑就是杀伤肿瘤细胞的“精确导弹”。CIK是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子如抗 CD3 单克隆抗体、IL-2、IL-1α和 IFN-γ 等共同培养14-21天诱导后获得的一群异质细胞。自体外周血中的单个核细胞经体外扩增后回输，可避免免疫排斥反应和由于交叉感染引发的其他疾病，安全性得到极大提高，并取得了较为理想的治疗效果。
CIK 细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性又具有NK细胞非MHC限制性杀瘤的优点，故又称为NK细胞样T淋巴细胞。CIK细胞具有增殖速度更快、杀瘤活性更高、杀瘤谱更广等优点，与其他过继性免疫治疗细胞（LAK、TIL 及CD3AK）相比具有独特的优势。因此，CIK 细胞作为一种新型高效的免疫活性细胞，被认为是适合临床应用的新一代抗肿瘤过继性细胞免疫疗法（adoptive cell immunotherapy，ACI）首选方案。
CIK 细胞通过以下机制对肿瘤细胞发挥杀伤作用：① 与靶细胞结合并释放穿孔素及颗粒酶对靶细胞发挥直接杀伤作用；② 产生大量细胞因子（如 IFN-γ，TNF-α，IL-2 等）间接杀伤肿瘤细胞；③ 调节免疫系统发挥间接杀伤作用；④ 诱导肿瘤细胞凋亡和坏死。
当前，CIK 细胞已被广泛应用于多种实体瘤的临床实验（如白血病、胃癌、肺癌、肝癌、卵巢癌等）并取得较好的治疗效果。也成为了PD1的潜在拍档。
CIK+PD1 疗效几何？
2015年5月15日至2016年11月30日之间，研究纳入了18例晚期（主要是IV期）NSCLC，患者自愿选择接受PD-1+CIK细胞（n = 7）或单独使用PD-1（n = 11）治疗，对8名患者的组织进行了PD-L1检测，联合组3例均为阴性，单药组5例有3名患者PD-L1表达阴性、2名阳性，其中1例PD-L1≥50％。
单药组采用K药治疗，联合组在K药治疗的基础上，联合CIK细胞。
CIK细胞的制备：
（1）收集外周血单核细胞（PBMC）；
（2）在含有50 ng / mL抗CD3抗体，100 U / mL重组人白介素（IL）-1α和1000 U的含IFN-γ的AIM-V培养基中进行培养，37°C，5％CO2的条件下放置24小时。之后，将300U / mL的重组人IL-2添加至培养基。每五天更换一次含IFN-γ的培养基。
（3）收获CIK细胞；
（4）将CIK细胞输注到非小细胞肺癌患者中。
治疗直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点为安全性和疗效。
减少死亡率
不增毒副 CIK+PD1安全可耐受
经过四年的随访，在数据截止时（2019年8月），联合治疗组中有4名患者（57.1％），单药组所有患者（100％）因疾病进展而死亡。
联合组中的一名患者由于发生3级肺炎和1级甲状腺功能减退症，导致治疗延迟；一例EGFR exon20突变患者发生2级剥脱性皮炎。
PD1单药组中，一名患者发生2级肾上腺功能不全，一名患者发生甲状腺功能低下。两组均未发生4级或一闪治疗相关的严重不良事件。在分析时，两组均没有发生与治疗相关的死亡，与单独使用PD1相比，联合治疗组不良事件发生率没有增加。
28.6％患者直接CR
CIK+PD1更高效
在分析时，联合组中位随访时间为28.4个月，而PD1单药组中位随访时间为18.6个月。联合治疗组的客观缓解率（ORR）为42.9％（3/7），28.6％（2/7）患者达到完全缓解（CR），14.3％（1/7）患者达到部分缓解（PR），14.3％（1/7）患者为疾病稳定（SD），DCR为57.1％（4/7）。
PD1单药组中没有患者出现CR，只有1例PR，4例SD。ORR为9.1％（1/11），DCR为45.5％（5/11）。
联合组中位OS为28.4个月，PD1单药组中位OS为21.7个月。联合组中位PFS为9.7个月，单药组中位PFS为1.3个月。尽管联合治疗组的生存期并未显著延长，但死亡的发生率比单独PD1组更少。
PD1单药组中两例 EGFR突变患者无治疗反应。联合组中一例EGFR突变患者发生II级剥脱性皮炎，也无临床反应。
CIK不仅增强免疫
还能逆转PD1耐药？！
在征得患者同意后，对患者进行了免疫分析。治疗后联合组患者CD3 + CD16 + CD56 + T细胞显着增加（P = 0.0339）。
PD1单药组治疗后髓系来源的免疫抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cell, MDSC）计数显著增加（P = 0.0184），而在联合治疗队列中则没有。
研究者还收集了血清样品分析治疗前后IFN-γ，IL-2，IL-4，IL-6和IL-17的差异。PD-1单药组治疗后血清IL-4水平显著升高（P = 0.0212），联合则略有下降；单药组IL-6水平略有增加，联合组略有下降，而在两个队列中；两组IL-17的水平均略有上升；两组IFN-γ和IL-2水平无显著变化。
CIK细胞的抗肿瘤活性主要与分化的CD3 + CD16 + CD56 + T细胞簇有关。联合方案在治疗后CD3 + CD16 + CD56 + T细胞数量显著增加，这些细胞在先天性抗肿瘤免疫调节中起着核心作用，在联合治疗组中增强临床反应中起重要作用。
此外，单药组PD1治疗后MDSC计数、IL-4水平显著增加，联合组则未见变化。以往研究表明，MDSCs可能是导致抗PD-1治疗耐药的因素之一 ，而IL-4是肿瘤细胞免疫逃逸时MDSC在肿瘤微环境中产生的主要细胞因子。根据本研究结果，CIK细胞联合PD-1可能会增加CD3 + CD16 +CD56 + T细胞，从而逆转PD1耐药性并增强NSCLC患者的临床反应。
未来可期
CIK+PD1开辟免疫联合新思路
PD1单药的临床疗效仍然有限，亟需有效的联合方案改善治疗疗效，本研究表明， 与PD-1单药治疗相比，PD-1联合CIK细胞是可以耐受的，不良事件的发生率没有增加。且联合方案在疾病控制和ORR方面也显示出令人鼓舞的临床活性。联合组、单药组ORR分别为42.9％和9.1％,DCR也高于单药组（分别为57.1％和45.5％），虽然差异无统计学意义（P = 0.2451）。
这项研究的局限性在于样本量小，且为回顾性研究，而不是前瞻性研究。此外，并不是所有患者都确定了肿瘤PD L1的表达水平。PD-1单药组患者为非鳞状细胞患者占比81.8％，而联合组较低，为42.86％，这也可能影响临床结果。
总之，免疫治疗的临床挑战是确定最佳的联合治疗策略，这将增加获益患者比例。CIK细胞与PD-1阻断抗体的组合具有良好耐受性，并具有令人鼓舞的临床活性，期待大样本研究加以证实，早日惠及更多患者。
参考文献
Han Y, Mu D, Liu T, Zhang H, Zhang J, Li S, Wang R, Du W, Hui Z, Zhang X, Ren X. Autologous cytokine-induced killer (CIK) cells enhance the clinical response to PD-1 blocking antibodies in patients with advanced non-small cell lung cancer: A preliminary study. Thorac Cancer. 2020 Nov 4. doi: 10.1111/1759-7714.13731. Epub ahead of print. PMID: 33150733.
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