肝癌卡博替尼专题：另类靶点，别有用处，联合免疫，开创新高！
最近几年，肝癌治疗领域有了多项突破性进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗方面，全面覆盖一线二线，多个新药给无数肝癌患者带来“新生”。本篇文章详细讲讲其中的一种“9靶点”药：卡博替尼。
早在2019年1月，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。根据近期最新的2019AASLD指南，卡博替尼与瑞戈非尼作为一线索拉非尼或乐伐替尼进展后的二线用药，地位确定。但由于该药在国内尚未上市，大家对它的了解知之甚少。
首先，从作用靶点上，卡博替尼堪称史上最多靶点药物，包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT、TRKA、TRKB、MER、FLT-3等，这与肝癌其他靶向药物靶点十分相同，很大程度上避免了交叉耐药的发生。
VEGF通路是肝癌治疗中确定的治疗靶点，但针对这一通路的靶向治疗疗效一般，这就提示联合抑制其他通路有可能改善治疗疗效。与VEGF通路类似，受体酪氨酸激酶MET和AXL由肿瘤乏氧诱导。MET和AXL在肿瘤发生发展中扮演重要角色，包括促进上皮间质转化，侵袭和转移，此外两个激酶均参与抗血管生成治疗耐药。既往的研究显示，肝细胞癌患者高表达MET或AXL与更差的预后相关，此外，临床前研究显示，MET过表达或活化可以介导索拉非尼耐药。卡博替尼作为靶向VEGFR1-3，MET，AXL和多靶点酪氨酸激酶的抑制剂，注定在肝癌有着自己的一席之地。看一下目前卡博替尼获得的临床试验成果。
Ⅱ期研究
卡博替尼1/2/3线治疗晚期HCC，mOS为11.5月，mPFS为5.2月，疾病控制率66%
一项卡博替尼治疗526例9癌肿的Ⅱ期研究中，有41例晚期HCC患者，Child-Pugh A级。入组患者口服卡博替尼100mg/d，持续12周。疾病进展后，分到卡博替尼组或者安慰剂组。32例HCC患者接受过一线治疗，2例患者接受过二线治疗，24例患者接受过酪氨酸激酶抑制剂，其中包括22例患者用过索拉非尼。中位随访时间为19.4个月。
结果显示，卡博替尼组12周的ORR为5%，DCR为66%。不论既往的索拉非尼疗效如何，与基线相比，78%的患者肿瘤消退。（多靶药的特色，有效缩小的能力不高，但稳定病情的能力很好）
22例患者12周时疾病进展，随机分入卡博替尼组（n=10）或安慰剂组（n=12）。卡博替尼组的中位PFS为2.5个月，安慰剂组中位PFS为1.4个月，无显著差异。所有患者从治疗开始的中位PFS和中位OS分别为5.2个月、11.5个月。最常见的3级AE为腹泻(20%)、手足综合征(15%)、血小板减少症(15%)、高血压(10%)和转氨酶升高(10%)，无治疗相关的死亡报告。59%的患者需要减少剂量，首次减少剂量的中位时间为39.5天，平均每日剂量为66毫克。
Ⅲ期研究
卡博替尼延长HCC中位OS，10.2月vs 8.0月，奠定二线治疗基础
基于这一研究结果，研究者进行了一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，评估卡博替尼用于既往经治的晚期肝细胞癌患者。
研究入组了773例年龄18岁或以上，病理确诊为肝细胞癌患者，不能接受根治性治疗，Child-Pugh A 级。患者既往接受过索拉非尼治疗，至多接受过2线系统性治疗，192例（27%）患者接受过2线系统治疗。这是一项双盲的III期研究，患者随机2:1分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。分层因素包括病因（HBV伴或不伴HCV，HCV伴或不伴HBV，其他），地理位置（亚洲或其他），肝外转移，大血管侵犯或两者均有。患者接受卡博替尼治疗60mg/天，为管理不良事件（AE）允许进行剂量调整至40mg然后20mg。影像学进展后的患者，如果仍有临床获益，可继续接受卡博替尼治疗。主要研究终点为OS。次要研究终点为PFS，ORR。
截至2017年6月1日，第二次中期分析时，707例患者完成随机，其中470例患者接受卡博替尼治疗，237例接受安慰剂治疗，这些患者纳入疗效分析的ITT人群。数据截止时，卡博替尼组和安慰剂组仍分别有73例（16%）和26例（11%）患者接受研究方案治疗。
疗效数据分析显示，研究达到主要终点。卡博替尼组和安慰剂组患者的mOS分别为10.2 vs 8.0个月，HR 0.76 (95% CI, 0.63-0.92)，P=0.005。在第二次中期分析时，卡铂替尼组的相比于安慰剂组显著延长OS。两组患者的PFS对比，卡博替尼组和安慰剂组分别为5.2 vs 1.9个月，HR 0.44 (95% CI, 0.36 to 0.52; P<0.001)。ORR对比，卡博替尼组为4%（18/470），安慰剂组<1%（1/237）；两组的DCR率分别为64% vs 33%。
既往仅接受过索拉非尼治疗的患者中，卡博替尼和安慰剂组的mOS分别为11.3 vs 7.2个月，HR 0.70; 95% CI, 0.55-0.88；mPFS分别为5.5 vs 1.9个月，HR 0.40; 95% CI, 0.32-0.50。
安全性上，卡博替尼组有291例（62%）的患者进行率剂量调整，而安慰剂组为30例（13%）。任意级别的AE发生率，卡博替尼组和安慰剂组分别为99%和92%；3-4级的AE发生率，两组分别为68% vs 36%。卡博替尼组最常见的3-4级AE为手足综合症(17%, vs. 0% 安慰剂组)，高血压(16% vs. 2%)，AST升高(12% vs. 7%)，乏力(10% vs. 4%)和腹泻(10% vs. 2%)。SAE的发生率，两组分别为50%和37%。
2019开启新方向
卡博替尼+免疫
在免疫横行的今天，免疫联合靶向或联合抗血管在肝癌做出了令人万分惊喜的成绩。而卡博替尼也不甘落后，重磅出击，开启全球最新一线试验，卡博替尼+阿特朱单抗。9靶点的另类靶药+免疫药物，能否再将辉煌更上一层楼，令人期待！感兴趣的患者可以报名参加。
卡博替尼联合阿特珠单抗一线治疗晚期HCC，试验正在开展
既往的肝癌药物研究局限在单药方案，疗效有限。如今肝癌治疗已进入联合治疗时代，如最新的K药联合乐伐替尼，阿特珠单抗联合贝伐单抗，在缓解率和生存时间都有很大改善，列为FDA突破性疗法。
对靶向免疫联合方案感兴趣的肝癌患者，不妨看看这项最新开展的卡博替尼联合阿特珠单抗一线治疗试验，和上述两大方案有异曲同工之妙，目前正在全球开展III期临床试验招募。 有需要的患者可以联系文末管理员入群报名。
试验设计
该研究是一项全球、随机、开放的Ⅲ期研究（COSMIC-312），旨在评估卡博替尼+阿替利珠单抗珠单抗vs 索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性，计划全球纳入740例患者，亚洲患者也在纳入范围之内。患者按2∶1∶1随机分配至卡博替尼（40 mg qd） + 阿特珠单抗组（1200mg，IV，q3w）或对照组索拉非尼 （400 mg bid）或卡博替尼单药组（60 mg qd）。共同主要终点包括中位总生存（OS）和中位无进展生存（PFS），次要终点为总缓解率（ORR）。其他终点指标包括安全性、药代动力学和生物标志物与疗效的相关性分析。
主要标准
1. 经病理或细胞学上确诊为 晚期肝细胞癌HCC。
2. 受试者患有不适合治愈性治疗方法（例如，移植，手术，消融治疗）或局部治疗（TACE）的疾病
3. 由研究者确定的根据RECIST 1.1的可测量疾病BCLC-B/C期，Child-Pugh 评分为A
4. ECOG评分为0-1
参考文献：
1. Cabozantinib for the treatment of hepatocellular carcinoma
2. The Place of novel Therapies in the american association for the study of liver Diseases Guidelines for Hepatocellular Carcinoma
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03755791？term=Cabozantinib+312&rank=1