颠覆认知！肺癌EGFR序贯之争：“1+3”竟然优于“2+3”，PFS延长8.7个月！
“1+3”与“2+3”模式的不同会影响等位基因份数和奥希替尼的疗效
研究设计：纳入1代序贯3代和2代序贯3带的患者
台湾一项回顾性研究纳入了2016年4月-12月期间因T790M耐药性突变而使用3代TKI奥希替尼的患者。一共有54例患者符合纳入标准，都是肺腺癌，61.1%（33例）患者在使用奥希替尼时的体能评分ECOG为0-1。患者的原发性EGFR突变情况为19del占66.7%，L858R占29.7%，G719X占3.6%和L861Q占1.8%。接受奥希替尼治疗前，使用1代TKI（吉非替尼或厄洛替尼）的患者占了70.4%，使用2代TKI阿法替尼的患者占了29.6%。
从基线情况来看，使用1代和2代的患者在年龄、性别、ECOG评分和吸烟史都无统计学差异。不过，1代TKI组的19del患者占比明显更少（57.9% vs 87.4%），二线用奥希替尼的患者占比也明显更少（5.3% vs 50%），即1代TKI组中3线及以后用奥希替尼的患者更多。
“1+3”比“2+3”的PFS显著延长近一倍！控制率也提高20%
中位随访时间为17.8个月。患者使用奥希替尼治疗的中位PFS（无进展生存期）为17.1个月，比AURA3研究结果的10.1个月更长。
1代序贯3代的奥希替尼中位PFS明显比“2+3用药模式”延长了8.7个月，将近一倍的时间（20.3 vs 11.6个月，P=0.029，HR=0.40，95%CI=0.18-0.82）。
1代TKI序贯奥希替尼治疗的ORR（客观有效率）为50%，高于2代TKI序贯奥希替尼的31.3%。“1+3模式”的奥希替尼DCR（疾病控制率）为89.5%，也高于“2+3模式”的68.7%，统计学上展现了获益趋势（P=0.143）。另外，肿瘤负荷的减小与PFS的增加是相关的（Pearson’s相关系数 r=-0.6，P＜0.001）。
单变量回归分析发现，“1+3模式”（HR=0.44，95%CI=0.21-0.94，P=0.035）和ECOG评分0-1（HR=0.46，95%CI=0.22-0.94，P=0.032）是PFS的正向预测指标。多元分析显示，“1+3模式”、ECOG评分0-1和吸烟史都是奥希替尼PFS的预测因素。
不同的序贯模式可影响EGFR基因AF值和ARC，两者指标或可预测奥希替尼疗效
研究中，其中47例患者有合格的备用肿瘤组织可进行PCR检测。研究者以配对基因组测试分析了这些患者肿瘤样本中T790M及EGFR突变（19del/L858R）的等位基因频率（AF）。既往研究报道，T790M的等位基因份数（AF，alleles fraction）可以预测奥希替尼的治疗效果，不过结论有歧义，目前还无法断定两者是呈正相关或负相关。本研究中，通过PCR活检，对患者肿瘤组织的EGFR敏感突变（19del或L858R）以及T790M的AF都进行了评估。结果发现，“1+3”组和“2+3”组患者的T790M-AF相似（P=0.931）。不过，“1+3”组的EGFR敏感突变AF明显比“2+3”组更低（31.01±4.12% vs 45.78±5.68%，P=0.035）。因此，“1+3”组中T790M/EGFR敏感突变的AF比值也明显更高（46.16±5.40% vs 25.86±4.25%， P=0.009）。此外，T790M的AF与EGFR敏感突变的AF也存在显著相关（r=0.64，P＜0.01）。
根据T790M-AF和EGFR敏感突变AF水平进一步研究发，存在三个等位基因相关基因族（基因簇是指基因家族中来源相同、结构相似和功能相关的基因在染色体上彼此紧邻所构成的串联重复单位），为ARC1/ARC2/ARC3。其中，ARC2患者T790M/EGFR敏感突变的AF比例明显最高，用奥希替尼治疗的疗效明显优于ARC1（中位PFS：未达到vs 12.4个月，P=0.045），ARC2的PFS也有优于ARC3的趋势（未达到vs 11.9个月，P=0.06）。
惊讶的发现，ARC2的患者全为“1+3模式”。
因此得出结论，相比“2+3”用药模式，“1+3”的EGFR19/21突变AF值更低，T790M与19/21的AF比值更大，对奥希替尼的疗效也更敏感。另外，有ARC2分子特征的患者使用奥希替尼的PFS更长，而这些患者都为“1+3模式”。所以，T790M和19/21的AF比值，以及ARC2或许可以作为奥希替尼后线治疗的疗效预测因素。“2+3”组的疗效更差，从既往文献报道来看，由于2代TKI可更广泛的抑制ERBB（HER）家族，包括EGFR和HER2扩增，导致耐药时EGFR/HER2扩增在肿瘤组织呈现为低水平，而更多主导的是EGFR突变细胞群；反之，1代TKI耐药后多表现为EGFR/HER2扩增细胞群的主宰，这也是为什么1代耐药后19/21突变AF值更低的原因。
研究给出了“1+3”优于“2+3”的结果，不过令人懊恼的是，2代TKI用于初治患者的PFS其实是优于1代的。一线用2代更好，但用2代又会影响3代疗效，究竟如何抉择？小编以下再给大家深入探讨。
1代序贯3代 vs 2代序贯3代 vs 直接3代
哪种序贯模式更好？首先看看PFS。取唯一一个2代与1代头对头对比的3期试验ARCHER1050研究数据做分析，达克替尼为2代TKI，一线PFS为14.7个月；吉非替尼的一线PFS为9.2个月，两组耐药后序贯奥希替尼，PFS取以上研究的11.6和20.3个月。叠加起来，不考虑其他因素，“1+3”的PFS比“2+3更长”，为29.5 vs 26.3个月。
当然上图是理想状态下的PFS获益，现实情况并不是如此，部分患者在一线治疗后是无缘序贯三代的，因此我们也要客观考虑能从“1+3”或“2+3”获益的人数占比，不能以偏概全。从ARCHER1050中，达克替尼后线接受3代TKI的人数比例要比1代TKI少，只有9.7%，而且接受3代TKI后的死亡人数竟然更高！有种达克赢在起跑线，吉非后来居上的感觉。
从上表也可以看到，无论是1代或是2代，真正能完成序贯3代的患者比例其实比我们想象中的50%要少得多。现实世界因素复杂，除了T790M是否阳性外，经济条件、身体情况等都是后续治疗能否用上3代药的关键因素。两项真实世界研究都证实，1代序贯3代的真实世界比例不到25%，这也给我们很大的警示：有机会就得好药先用，勿成为那四分之一。
的确，在FLAURA允许1代耐药后交叉用3代的设计中，结果也证实了直接用3代的中位OS（总生存期）明显长于“1+3”的患者，而生存时间OS的延长也正是我们判断药物疗效的金标准，也是医生患者们最关注的指标。结果显示，奥希替尼一线用的预估中位OS为41.4个月，而“1+3”的预估OS为30.6个月。
到底是该“1+3”，“2+3”还是直接3代？相信今年ESMO大会FLAURA结果的公布将会把这个疑问画上句号。
参考文献：
1.Chih‑Hsi Scott Kuo et al. Prior EGFR‑TKI Treatment in EGFR‑Mutated NSCLC Affects the Allele Frequency Fraction of Acquired T790M and the Subsequent Efficacy of Osimertinib. 2019
2. Yi-Long Wu et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial.2017