W14th l 原理 l 免疫内分泌疾病综合征（全文）**
CK注：原发于@CK医学科普2020-08-26
CK's
Endocrine Notes
免疫内分泌疾病综合征
W14th l Diseases 2019
陈康 编译
要点
本章讨论此类相关疾病的推荐检测指标。
不同内分泌疾病可能同时发生，了解这些关联可早期诊断某些其他疾病。
许多自身免疫性内分泌疾病在重叠基因位点上有遗传风险，这部分解释个体中的共存多种自身免疫病。
阐明这些罕见疾病原因有助于从根本上了解免疫系统在自身免疫中的功能。
对这些疾病的研究揭示了这些罕见综合征的遗传基础，并有助于确定重要的免疫途径。
新检测方法在对定义内分泌自身免疫和疾病状态的探索中不断有发现，这些方法已成为内分泌自身免疫检测的基石。
各部分快速链接：
概述
自从艾迪森（Addison）最初描述两种自身免疫性疾病(白癜风和艾迪森疾病的色素沉着过度)共存患者的原发性肾上腺功能不全以来，免疫内分泌疾病综合征有助于内分泌学和免疫学的理解(图1)。对多内分泌综合征发病机制的理解在不断扩展。特别是，潜在的疾病易感性、潜在的环境因素和免疫系统靶向的器官特异性自身抗原的共有基因位点正在被确定。最近的进展包括研发更可靠的T细胞，以及其他免疫测定方法，进一步完善疾病的预测模型，以及揭示疾病易感性的遗传因素。
图1 Addison对原发性肾上腺皮质功能不全（Addison病）
的最初描述的插图
From Addison T. On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Supra-renal Capsules. London, UK: Samuel Highley; 1855.
大多数自身免疫性内分泌疾病(如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病)是孤立发生的。目前两种不同的自身免疫多内分泌综合征具有特征性的表现分组，很容易识别。自身免疫多内分泌综合征1型(Autoimmune polyendocrine syndrome type I，APS-1)是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由自身免疫调节子(autoimmuneRegulator，AIRE)基因缺陷引起。相比之下，II型自身免疫性多内分泌综合征(autoimmune polyendocrine syndrometype II，APS-II)更常见，但定义不太明确，包括重叠的疾病群。APS-II的一个统一特征是与位于第6号染色体短臂(6p21.3条带)上的人类白细胞抗原（HLA）区域的多态性基因有很强的关联。除了HLA之外，许多其他的基因位点也可能导致APS-O\II的易感性。本文为简化目的，APS-II会包括一些临床医生划分的：
APS-II(addison病+1型糖尿病或甲状腺自身免疫)；
APS-III(甲状腺自身免疫+其他自身免疫疾病，而非addison病或1型糖尿病)；
APS-IV(两种或多种其他器官特异性自身免疫疾病)。
APS-II也有多种其他名称，包括：
Schmidt综合征、
多腺体自身免疫病（polyglandular autoimmune disease）、
多腺体衰竭综合征（polyglandular failure syndrome）、
器官特异性自身免疫病（organ-specific autoimmune disease）
多内分泌疾病糖尿病（polyendocrinopathy diabetes）。
如此多样的名称反映了这种综合征历史中重要大量研究和病例报告。
其他名称都有一些缺点，例如：
未能包括内分泌腺功能亢进和功能减退都可能发生的事实，
或者未能认识到非内分泌疾病如恶性贫血和乳糜泻是该综合征的一部分。
对APS-II患者的研究有助于确定几种疾病的自身免疫基础，并研发自身抗体测定方法，如1型糖尿病的抗体，以及细胞质胰岛细胞抗体。
其他罕见的自身免疫内分泌疾病有助于理解自身免疫的发展。例如，一种被称为免疫失调性多内分泌疾病性肠病性X-连锁综合征(immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathyX-linked syndrome，IPEX)的罕见疾病是由叉头盒P3基因（forkhead boxP3 ，FOXP3）突变引起。FOXP3在调节性CD4+ T细胞的发育和功能中起着核心作用，调节性CD4+T细胞的功能是维持对自身的（免疫）耐受性。人们越来越认识到，这些T细胞在许多自身免疫性疾病发病机制中起关键作用，针对这些细胞的治疗很可能会得到研发和测试。透彻理解这些罕见且通常在遗传背景相对简单的疾病，为以多基因遗传为特征并影响更大患者群体的综合征的发生发展机制提供见解。
自身免疫导论
对自身免疫性疾病的病理生理学的理解需要一些基本知识，如作为耐受性基础的免疫机制 (区分自身和非自身的能力)。当免疫耐受机制崩溃时，自身免疫就会发生。它可以在生发器官(例如胸腺、骨髓)的水平上集中发生，也可以在目标器官或淋巴组织的外围发生。由B细胞产生自身抗体和T淋巴细胞是免疫系统的两个分支，它们对靶抗原的识别有根本不同：
自身抗体（B细胞产生）与完整分子(包括可溶性分子和细胞表面分子)反应，通常与自身抗原的构象决定簇相互作用。
而T淋巴细胞识别自身抗原的肽片段，通常长度为8-12个氨基酸，由主要组织相容性复合体(major histocompatibilitycomplex，MHC)的分子呈现在另一个细胞表面。
当与抗原肽结合时，组织相容性分子与T细胞受体相互作用。这些分子类似于面包中的热狗，抗原肽(热狗)结合在组织相容性分子(面包)的凹槽中。组织相容性分子是极其多态的，不同的氨基酸排列在肽结合槽中。这些可变氨基酸决定了哪些肽结合并呈递到T淋巴细胞。
T细胞因多种细胞表面分子而不同，这些分子决定了它们在免疫系统中的功能。T细胞与免疫系统内外的其他细胞相互作用。
CD4+ T细胞通常与来源于细胞外区室蛋白质的肽反应，所述细胞外区室蛋白质由在抗原呈递细胞(如巨噬细胞、树突细胞和B淋巴细胞)上表达的II类组织相容性分子(人类HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR)结合和获得。
CD8+ T细胞与由I类组织相容性分子(HLA-A、HLA-B和HLA-C)结合的肽反应。第一类分子存在于几乎所有有核细胞的表面。在这种情况下，抗原肽来源于内源性表达的蛋白质，并且由靶细胞本身以复合物的形式由I类HLA呈递。CD8+ T细胞对抗原肽的识别通常会导致杀死靶细胞的细胞毒性化学物质释放。
T细胞的反应取决于抗原出现的环境。组织相容性分子的简单表达和T细胞对抗原的识别不足以激活T细胞。这种情况至少部分地由T细胞和APC上的细胞表面分子的相互作用决定。MHC、肽和T细胞受体(信号1)之间的相互作用对激活过程至关重要；其他共刺激分子有助于确定免疫反应的性质(信号2)。抗原出现的环境对于确定这种反应至关重要。细胞表面分子和受体、细胞因子和趋化因子构成了抗原出现的背景。基于这一背景，细胞可能变得活化、耐受或无反应(免疫无反应)。例如，APC细胞表面分子CD80或CD86与T细胞上的CD28受体结合并放大信号1，这导致T细胞活化。当一个T细胞在MHC背景下识别一个抗原，但没有接收到合适的第2信号时，就会导致无反应。
耐受诱导是一个分阶段的过程，始于胸腺中的T细胞成熟过程。这一过程部分取决于胸腺中外周抗原（peripheral antigens）的存在。外周抗原是自身抗原(如胰岛素)，通常在免疫系统外组织中表达，在胸腺中低水平表达。在MHC的背景下，对这些外周分子有强烈反应的发育中的T细胞在胸腺中被删除，这是一个被称为负选择的过程中从T细胞库中被去除的。对AIRE基因敲除小鼠的研究支持了这些现象在自身免疫发生中的重要性。这些小鼠在胸腺中的外周抗原表达水平较低，并在多个器官中形成淋巴细胞浸润(见后面的讨论)。
外周耐受（peripheral antigens）是胸腺中T细胞成熟后诱导耐受的重要机制。
无反应性（Anergic）T细胞和调节性T细胞在幼稚T细胞耐受性形成中是不可或缺的。一大群调节性T细胞携带细胞表面标志CD4和CD25并表达FOXP3。CD4+/CD25high细胞群体的功能涉及活性抑制活性，并依赖于转录因子FOXP3。FOXP3转录因子的缺失导致新生儿暴发性自身免疫(例如，新生儿1型糖尿病和肠病)，通常导致出生后一年内死亡(IPEX综合征；见后面的讨论)。
另一组有助于控制外周T细胞耐受性的关键分子是细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)和程序性死亡1(PD1)。CTLA4在T细胞中表达，并通过与T细胞激活剂CD28(如前所述)竞争而作为T细胞信号的负调节因子。由于CTLA4对配体有较高的亲和力，它在结合配体CD80和CD86方面优于CD28。此外，CTLA4广泛表达于表达FOXP3的CD4阳性调节性T细胞的表面，并可能参与阻断CD28与CD80和CD86的相互作用。PD1是另一种共刺激分子，在长期激活的T细胞上被上调，并通过其胞质内尾部的抑制性信号域传递负信号。PD1和CTLA4在外周耐受中的重要性，在产生自发多器官自身免疫的敲除小鼠模型和用阻断其活性的抗体治疗的癌症患者中得到强调，在其抗体治疗的癌症中许多患者出现自身免疫并发症(见后面的讨论)。
同源帮助（Cognate help）是B细胞被CD4+ T细胞激活的过程，这些细胞对相同的抗原有反应。CD4+ T细胞激活B细胞产生体液免疫反应。这发生在CD4+ T细胞在B细胞的细胞表面上与MHC背景中的抗原结合之后。CD4+ T细胞产生的细胞因子(白介素4、白介素5和白介素6)诱导B细胞成熟。取决于细胞因子环境，B细胞将从产生免疫球蛋白M (IgM)转变为产生IgG、IgE或IgA。B细胞耐受性的发生，部分依赖于这种关联识别:自身反应的B细胞克隆，如果没有一个CD4+ T细胞可以与MHC沟中的抗原结合，通常不会被激活。因此，在大多数情况下，由B细胞产生自身抗体也与对同一自身抗原有特异性的自身反应性T细胞有关。越来越多的证据支持自反应性B细胞作为自反应性T细胞的关键APCs的作用，在自身免疫过程的扩展和维持中产生正反馈环。
自身免疫性疾病的自然史
自身免疫性疾病的自然史可分为一系列阶段：
从遗传易感性开始；
随后触发自身免疫(如乳糜泻中的饮食醇溶蛋白gliadin暴露)和先于临床表现的主动自身免疫(如进行性腺体破坏)；
最后是显性疾病。
这是一个理论构建，可能有助于理解与自身免疫和疾病发展相关的因素，但有必要对其进行简化，且不反映自身免疫的潜在复发-缓解性质(图2)。
图2 多内分泌失调中自身免疫性发病机制模型
遗传关联
虽然存在APS-II及其组分疾病的家族聚集，但并未发现简单的遗传模式(表1)。易感性可能是由与环境因素相互作用的多个遗传位点决定的(人类白细胞抗原HLA的影响最大)。自身免疫性疾病具有共同的遗传风险因素，包括HLA、MHC I类相关基因A（MICA）、淋巴酪氨酸磷酸酶基因（PTPN22）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）和富含NACHT亮氨酸重复蛋白1基因（NLRP1或 NALP1）。此外，一些自身免疫性疾病的遗传易感性与器官特异性多态性相关，例如，胰岛素基因上游可变核苷酸串联重复序列多态性与1型糖尿病风险相关。
表1 与自身免疫疾病相关的遗传因素
位于6号染色体上的MHC基因与器官特异性自身免疫疾病的发病机制有关。这些基因彼此之间有很强的连锁不平衡，并编码对免疫系统功能很重要的蛋白。对于器官特异性自身免疫疾病的遗传学来说，最重要的是I类和II类人类白细胞抗原（HLA）基因。HLA基因分子分型揭示了许多古老的、血清学定义的等位基因亚型，编码组织相容性分子每个多态性链的独特遗传序列现在被赋予特别识别号。例如DQ分子，它是与内分泌自身免疫关系最密切的组织相容性分子。每个独特的α链和β链序列都有一个编号。例如通常编码DR3 (DRB1*0301)单倍型的DQ分子（也称为DQ2），其α链为DQA1*0501DQ分子，β链为DQB1*0201。单倍型由染色体相邻区域上不同基因的一系列等位基因(如DQA1和DQB1等位基因)组成，它们一起遗传。基因型是两条染色体单倍型的组合。人类白细胞抗原（HLA）的精细定位显示HLA-A1/B8/DR3单倍型的显著保守性，大约2.9M碱基区域是不变的。大面积保守区域表明基因组的这些区域未经重组就被遗传，并且处于非常紧密的连锁不平衡状态。这使得鉴定保护区内哪些基因(如果有的话)与疾病相关变得非常复杂，在评估该区域对疾病的易感性时必须考虑到这些基因。
自身免疫性疾病的部分重叠风险与共同的遗传易感性有关，尤其是在人类白细胞抗原（HLA）内。例如，1型糖尿病的高危HLA基因型是DR3-DQ2、DR4-DQ8(DQ8= QDA1 * 0301-QDB1 * 0302)。
这种HLA基因型在1型糖尿病发生中的重要性通过以下观察得到强调，即1型糖尿病同胞遗传了相同的DR3-DQ2、DR4-DQ8的儿童，在12岁时发生自身免疫的风险大于75%，在12岁时发生糖尿病的风险大于50%。这种基因的一个特定DR4亚型DRB1*0404显示出与addison病有很强的相关性。DR3-DQ2单倍型伴或不伴1型糖尿病者。均与乳糜泻相关。这种单倍型与自身免疫性甲状腺疾病有关，但存在相互矛盾的报道。
尽管一些HLA等位基因增加了疾病风险，但另一些与疾病防护有关。例如，DQ等位基因DQA1*0102-DQB1*0602(通常与DR2相关)以显性方式赋予对1A型糖尿病的强保护作用，但会赋予对另一种自身免疫性疾病--多发性硬化症的易感性。此外，这种保护并不适用于内分泌自身免疫，因为DQB1*0602没有提供对爱迪森病的保护。DP是MHC内的另一个基因，其0402多态性已被证明与1型糖尿病风险最高的HLA基因型者患1型糖尿病的风险降低有关(DR3/DR4)。诸如此类的观察结果表明，随着对疾病遗传影响的了解越来越多，研究人员将能够结合不同的基因型并完善对自身免疫性疾病的预测。
MICA产生一种在胸腺和幼稚CD8+ T细胞中表达的蛋白质。MICA多态性与1型糖尿病、乳糜泻、Addison病相关。MICA的一个标识为5.1的特殊多态性，是由单个碱基对的插入引起的，而这种插入产生了过早的终止密码子和截短的蛋白质。这种特殊的多态性已被证明会影响患与addison病相关自身免疫者患addison病的风险。
MHC以外的基因
PTPN22基因编码的淋巴酪氨酸磷酸酶(lymphoid tyrosine phosphatase，LYP)蛋白，通过与调节激酶如CSK的相互作用，LYP似乎是作为T细胞受体下游信号级联的抑制剂。与620位色氨酸取代精氨酸 (R620W)相关的特定多态性阻断了LYP与CSK的相互作用。最近的研究表明，该等位基因可能增加自身反应性B细胞发育，并影响T细胞和B细胞的细胞内信号通路。该多态性与1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、Graves病和白癜风相关，并且与adison病弱相关。此外，该疾病相关等位基因也在多名成员患有一种以上自身免疫性疾病的家族中，与SLE、类风湿性关节炎、1型糖尿病和自身免疫性甲状腺功能减退症等相关。
CTLA4
一种与AT重复序列相关的多态性已被证明降低Graves病者中CTLA4的抑制功能。
3’非翻译区的单核苷酸多态性，标记为CT60，与Graves病和自身免疫性甲状腺功能减退相关。
另外一种多态性，标记为+49A/G，与荷兰人群中的乳糜泻相关，也与自身免疫性甲状腺疾病、addison病相关。
NALP1
器官特异性遗传多态性
单基因缺陷，AIRE和FOXP3
环境触发因素
尽管遗传学在自身免疫发生发展中扮演着重要的角色，但它并不能说明全部。例如，1型糖尿病的高危HLA基因型(DR3-DQ2，DR4-DQ8)仅与1/20的糖尿病发病风险相关。虽然这高于普通人群20岁时1/200的患病率，但肯定并非100%风险（即即使存在高危基因型也不一定得病）。因此，其他因素(遗传和环境)肯定参与了自身免疫启动。一些理论认为这可能是环境触发因素的结果。
乳糜泻背后的环境诱因已经确定:谷蛋白（gluten）。通过如DAISY(the DiabetesAutoimmunity Study in the Young，青少年糖尿病自身免疫研究)、BabyDiab和CEDAR(乳糜泻自身免疫研究)等研究，首次接触谷物的时间被确定为糖尿病和乳糜泻自身免疫发展的危险因素。婴儿在很小的时候就接触到谷类食品，比那些后来才接触到谷类食品的婴儿更容易患糖尿病和乳糜泻相关的自身免疫。
在流行病学研究中，食用鱼肝油与1型糖尿病的风险降低有关。鱼肝油含有ω-3多不饱和脂肪和维生素D。在前瞻性研究中，有一些迹象表明，摄入较少的ω-3多不饱和脂肪会增加1型糖尿病相关的自身免疫风险。
进一步的调查可能会发现其他环境因素如肠道菌群。饮食、食物成分和药物(如抗生素)使用的变化有可能改变我们的肠道菌群和微生物群。动物研究表明，肠道微生物群的变化可以影响这些自身免疫模型中的疾病。正在寻找人类证据，以确定微生物群和先天免疫之间的相互作用是否导致炎症增加，另外，近期所观察到所有自身免疫疾病频率增加，也可能与此有关。
病毒和其他感染被认为是自身免疫的一个原因，例如，当风疹在宫内发生感染时，已证明会导致1型糖尿病的发生。对糖尿病前期(自身抗体)或糖尿病个体进行的胰腺检查提供了与器官病毒感染一致的证据。相关性不是因果关系，需要进一步的实验来确定这一发现是否是自身免疫启动或传播的重要组成部分。
靶向免疫治疗也与自身免疫诱导有关：
一个显著的例子是用抗CD52单克隆抗体治疗多发性硬化症患者。接受单克隆抗体治疗的27名患者中，有三分之一出现抗TSH受体自身抗体和甲状腺功能亢进。
干扰素-α (IFNα)治疗肝炎与甲状腺自身免疫及1型糖尿病有关。
在没有胰岛素给药情况下，与胰岛素自身抗体相关的严重低血糖症(称为Hirata病，Hiratadisease)与甲巯咪唑治疗Graves病有关。在这些患者中，Hirata病的发生与具有特定DRB1等位基因(DRB1*0406)的HLA-Bw62/Cw4/DR4有关。
免疫检查点阻断现已批准成为几种癌症的治疗方法，这些阻断T细胞上CTLA4或PD1的抗体在一部分患者中与诱发自身免疫并发症有关。这些自身免疫并发症是广泛的，目前包含内分泌相关自身免疫病的诱导，包括甲状腺炎、1型糖尿病、淋巴细胞性垂体炎和肾上腺炎（N Engl JMed.2018;378(2):158–168）。
器官特异性自身免疫的发生发展
在疾病发作前即可存在对特定疾病高度特异性的自身抗体。尽管自身抗原可能存在于多个组织中，但每种特异性自身抗体只与一种自身抗原反应。自身抗体靶标似乎是不相关的；然而，对于器官特异性自身免疫，它们通常在特定细胞和细胞部位表达。
抗胰岛抗体包括：
谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase，GAD）；
胰岛细胞抗体(ICA) 512(也称为胰岛素瘤抗原2，insulinoma antigen 2 ,IA2)；
胰岛素抗体；
最近发现的ZnT8。
乳糜泻与抗组织转谷氨酰胺酶(tTG)的抗体有关。
addison病与抗21-羟化酶抗体有关。
鉴于抗体可在器官功能障碍发生之前被识别，它们可用于筛选具有自身免疫性疾病发展高风险者，以识别额外的自身免疫性疾病风险。这种方法已被应用于1型糖尿病TrialNet研究等中，以筛查1型糖尿病患者一级亲属的糖尿病相关自身抗体。在此队列和其他类似队列中，糖尿病发生风险随着自身抗体数量及其持久性而增加。一般人群中很少出现器官特异性自身抗体(通过适当的检测方法确定)，这也确定了临床疾病风险较高的人群子集。这些自身抗体可能会在疾病发生之前的数年内即有表达，并且随着时间推移会产生额外的自身抗体。疾病发生速度差异很大。例如，1型糖尿病可发生在1岁的幼儿，而相比之下，在成年期被诊断为2型糖尿病者中存在5-10%的人群子集是以自身免疫为潜在原因的。这可能部分归因于遗传学，因为年龄较大的自身免疫性糖尿病患者具有较高比例的保护性糖尿病等位基因DQB1*0602，即使在成人中DQB1*0602也能提供显著的保护作用。
另外，关于致病性T细胞的特异性知之甚少。推测观察到致病性T细胞克隆的交叉反应识别可以由一个九肽的少至四个适当间隔的氨基酸来确定，并且估计每个T细胞受体可以与一百万个不同的肽反应，那么由交叉反应性T细胞来确定自身免疫模式的可能性相当大。一个重要的进展是在胸腺和其他淋巴组织中发现表达自身抗原如胰岛素的外周抗原表达细胞。胸腺中微量的这种分子有助于耐受。胸腺中的胰岛素mRNA受与糖尿病风险相关的胰岛素基因遗传多态性的调节。也有证据表明脾脏、淋巴结和循环中的基质细胞和淋巴细胞(CD11c+)表达多种相似的抗原。
腺体功能障碍
器官功能障碍随着时间的推移而发展，可包括一段中间功能期，其特征可能是刺激激素(例如，促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素ACTH)水平增加，而某些激素(T3、T4和皮质醇)水平正常。一旦腺体的重要部分被破坏，就会出现显性疾病。
I型自身免疫性多内分泌综合征
临床特征
表2比较了APS-1和APS-2的特点。
表2 自身免疫性多内分泌综合征的特征
表3-1显示APS-1患者的临床特征和推荐随访方案。
表3-1 APS-I临床特征和推荐随访
注意两种综合征的疾病特征模式的一些区别，特别是APS-1患者存在甲状旁腺功能减退和念珠菌病倾向，这在APS-2患者实际上是不存在的。同样，乳糜泻在APS-2中经常观察到，但在APS-1则没有发现。APS-1(人类孟德尔遗传，Mendelian Inheritance in Man，MIM240300)，也称为自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良症（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal-dystrophy），或APECED，其特征是典型的粘膜皮肤念珠菌病、自身免疫性甲状旁腺功能减退和addison病三联征，其构成了该疾病的三个最常见组成部分。APS-1患者有影响几乎所有器官的自身免疫性疾病风险。已经报道了多个患者系列，包括来自芬兰(N Engl J Med. 1990;322(26):1829–1836.)和美国的两个大系列的受试者(JCI Insight. 2016;1(13))。
在Perheentupa描述的一系列89例芬兰患者中，全部有慢性念珠菌病，86%有甲状旁腺功能减退，79%有addison病。性腺功能减退(女性72%，男性26%)和牙釉质发育不良(77%的患者)也是常见的发现。其他较少出现的表现包括脱发(40%)、白癜风(26%)、肠道吸收不良(18%)、1型糖尿病(23%)、恶性贫血(31%)、慢性活动性肝炎(17%)和甲状腺功能减退(18%)。许多这类疾病发病率在10-20岁达到高峰，并且该疾病可持续进展数十年(图3)。因此，报告的疾病组分患病率高度依赖于随访结束的年龄。APS-1在儿童早期就可被识别。婴儿在出生后的第一年可能会出现慢性或复发性皮肤粘膜念珠菌病，随后会出现甲状旁腺功能减退症和addison病，但新的疾病组分会在任何年龄出现。在同一名患者中，一种疾病的诊断和另一种疾病的发作之间可能相隔数十年。因此，终身随访对早期发现额外疾病组分非常重要。复发性念珠菌病通常影响口腔和指甲，少数影响皮肤和食道。慢性口腔念珠菌病可导致萎缩性疾病，其区域提示白斑。如果出现这种情况，患者有患口腔粘膜癌的重大风险(死亡率高)。
图3 I型自身免疫性多内分泌综合征（APS-I）
疾病发病年龄分布
外胚层营养不良是该综合征的另一个组成部分(表现为指甲凹陷、角膜病变和釉质发育不良)，不能归因于甲状旁腺功能减退。釉质发育不良可先于甲状旁腺功能减退的发作，并且进行充分替代治疗，本证仍可影响甲状旁腺功能减退发生后的牙齿形成。
Friedman及同事报道了作为APS-1的附加特征的无脾症（asplenia）和胆石症的频繁发生。脾萎缩也可能导致免疫缺陷。尽管这部分疾病的原因尚不清楚，但它相对常见:高达15%的患者无脾。外周血涂片中Howell-Jolly体的出现提示有无脾。如果确诊为无脾asplenia，应使用多价肺炎球菌疫苗进行免疫接种，并随访后续抗体滴度。如果没有产生足够的反应，可能需要日常预防性使用抗生素。
吸收不良伴脂肪泻（Malabsorption with steatorrhea）的原因不明，通常是间歇性的，并可能因低钙血症而加重。Bereket及同事报告一例通过内镜引导活检发现的斑片状肠淋巴管扩张。已经用环孢菌素治疗了胰腺功能不全。与肠内分泌细胞(肠嗜铬细胞、胆囊收缩素和肠嗜铬细胞样物质)反应的自身抗体(例如色氨酸羟化酶、组氨酸脱羧酶抗体等)会出现，它们与活组织检查中内分泌细胞的损失和胃肠功能障碍有关。
基因遗传学
APS-1以经典的孟德尔常染色体隐性方式遗传，由AIRE基因突变引起。该基因位于21号染色体短臂上(靠近21p22.3上标记D21s49和D21s 171)。该基因编码一种转录调节蛋白，该蛋白在胸腺的抗原呈递上皮细胞和小部分淋巴组织细胞中高度表达。已经定位于细胞核，并且已经证明突变与报告产物的转录减少有关。APS-1的小鼠模型已经建立，并且Aire敲除小鼠也自发地发展自身免疫特征。对Aire敲除小鼠胸腺中抗原呈递上皮细胞的详细分析表明，这些细胞降低了外周组织特异性自身抗原(tissue-specificself-antigens，TSAs)的表达，并且Aire促进成千上万个这种自身抗原在这些细胞中的表达。此外，当Aire有缺陷时，对这些TSAs有特异性的自身反应性T细胞可以逃避胸腺缺失并促进自身免疫。因此，（正常的）Aire似乎充当了一种转录激活因子，促进胸腺中大量TSAs的表达以促进中枢耐受(图4)。
图4 自身免疫调节物（AIRE）基因
通过促进胸腺中自身抗原显示来维持耐受性
APS-1患者中发现AIRE多种突变。不同人群中特定突变的频率不同。例如，在撒丁岛，90%的突变等位基因中存在氨基酸257位缺失。外显子8中的136碱基对缺失存在于71%的英国患者等位基因和56%的美国患者等位基因中。对单倍型的分析表明，这种缺失在许多情况下都会出现。
大多数APS-1病例与常染色体隐性遗传模式有关；然而，现在有常染色体显性遗传的报道。
来自意大利的一个罕见的患者家族在AIRE蛋白(G228W)的SAND结构域中有一个突变，当该突变以杂合状态存在时与自身免疫相关，因此符合常染色体显性遗传模式（J ClinEndocrinol Metab. 2001;86(10):4747–4752.）。在该突变的小鼠模型中，胸腺中TSAs的表达与对照模型相比有所降低，提示了这一观察到的遗传模式的机制。
此外，AIRE的PHD1结构域中的点突变现在与显性遗传模式相关。在所有情况下，分子解释可能与观察到的AIRE通过其N-末端结构域形成多聚体有关，因此其他结构域的突变仍然允许与野生型AIRE拷贝多聚化，以及允许AIRE活性的显性负效应。这一组患者的自身免疫表型似乎较温和，出现较少的自身免疫特征，甚至可能反映这些患者部分AIRE活性的单一疾病特征。
诊断
当存在两种或两种以上的主要成分疾病(即皮肤粘膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退症和addison病)时，极有可能诊断为APS-1。
患者的兄弟姐妹也需要考虑受影响，即使只出现其中一种疾病。
对突变AIRE进行序列分析可能有助于识别APS-1的受试者。
任何成分疾病的患者都值得仔细随访，以观察其他疾病的发生。
干扰素α和干扰素ω的自身抗体已在几乎100%的APS-1受试者中得到确认，无论筛查年龄如何。
在具有许多不同的AIRE基因突变的受试者中发现了自身抗体；这些抗体并不存在于其他自身免疫性疾病中，已经建议使用这种自身抗体来筛选患有多种自身免疫性疾病的APS-1者。
1型干扰素抗体是否具有任何临床后果尚不清楚，因为APS-1受试者不增加病毒感染倾向。
相反，显示许多APS-1受试者还携带IL17A、IL17F和IL22的自身抗体。这些是Th17 T细胞亚群功能的关键细胞因子，最近的研究表明，这些细胞因子功能的丧失，如IL17受体突变的患者，与白色念珠菌感染的易感性增加有关。因此，看来APS-1中的念珠菌易感性可能是由于针对这种效应细胞因子家族的自身免疫反应。
治疗和随访
肾上腺功能不全和甲状旁腺功能减退症的治疗：
与其他章节讨论的相同，但要注意APS-1常有的吸收不良会使治疗复杂化。
粘膜皮肤念珠菌病治疗
随着口服活性抗真菌药物如氟康唑和酮康唑的使用，粘膜皮肤念珠菌病的治疗得到了改善。
当药物停用或剂量减少时，感染通常会复发。
必须仔细监测患者，因为酮康唑可抑制肾上腺和性腺类固醇的合成，并可导致肾上腺功能不全。酮康唑还与肝脏酶水平的短暂升高有关，偶尔也与肝炎有关。氟康唑与较低的肝炎发生率相关，当以推荐剂量给药时，不会抑制类固醇生成。
自身免疫抗体和其他筛查和随访
已经报道了与多种自身免疫疾病相关的自身抗体。已经报道了抗甲状腺抗体和抗肾上腺素抗体。尽管21-羟化酶似乎是孤立Addison疾病和与APS-II相关的Addison疾病中的主要自身抗原，但是在与APS-I相关的Addison疾病中也报道了抗17α-羟化酶和细胞色素P450侧链裂解酶(CYP11A1)的自身抗体。已报道了针对肠道疾病中色氨酸羟化酶抗体、斑秃中酪氨酸羟化酶抗体、肝炎和白癜风中L-氨基酸脱羧酶抗体、和苯丙氨酸羟化酶抗体，以及毛囊发生反应的抗体。Tuomi及同事最初观察到，表达抗GAD65自身抗体的APS-1患者(41%)比糖尿病患者多得多，这表明对这种单一自身抗原的反应在该人群中具有较低的预测价值。最近，在49%的APS-1伴甲状旁腺功能减退症患者中发现了针对NALP5的抗体，而在APS-1不伴甲状旁腺功能减退症患者中没有发现这种抗体。
筛查与其他自身免疫疾病相关的自身抗体可能对APS-1患者有用。筛查有利于在出现明显症状和体征之前早期发现新的疾病，推荐筛查包括自身抗体研究、电解质、钙和磷水平、甲状腺和肝功能测试、血液涂片和血浆维生素B12。
有肾上腺功能不全风险的患者可以通过测量基础ACTH和卧位血浆肾素活性进行筛查，然后进行适当的动态检测。
通过腹部超声检查和Howell-Jolly氏体的血液涂片检查对无脾症进行评估是必要的，对受影响的患者进行肺炎球菌疫苗接种和适当的抗生素覆盖。有从免疫抑制治疗中获益的严重感染患者的病例报告。例如，Ward和同事治疗了一名患角结膜炎、肝炎和严重胰腺功能不全的13岁患者。环孢素治疗与粪便脂肪正常化相关(从31.5g/d减至2.5g/d)（J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(3):844–852.）。
II型自身免疫性多内分泌综合征
临床特征
APS-II (MIM 269200)定义为在同一患者中出现以下两种或多种疾病:
原发性肾上腺功能不全(addison病)、
Graves病、
自身免疫性甲状腺炎、
1A型糖尿病、
原发性性腺功能减退、
重症肌无力
乳糜泻。
白癜风、脱发、浆膜炎和恶性贫血在该综合征患者及其家庭成员中也出现频率增加(见表3-2)。
表3-2 APS-II临床特征和推荐随访
APS-II比APS-I更常见。它在女性患者中比在男性患者中更常见，通常在成年时发病，并表现出家族聚集性(见表2)。
表2 自身免疫性多内分泌综合征的特征
当上述其中一种疾病出现时，相关疾病比普通人群更常见。此外，即使没有明显的临床疾病，循环器官特异性自身抗体也经常存在。例如，在1型糖尿病患者中，甲状腺功能减退的风险为15%至20%，乳糜泻相关自身免疫的风险为5%至10%，肾上腺自身免疫的风险为1.5%。APS-II患者的亲属发生自身免疫的风险较大。在对Addison病患者的APS-II家族评估中，高达15%的亲属被发现具有21-羟化酶自身抗体(Addison病相关自身抗体)、抗胰岛自身抗体或tTG自身抗体(乳糜泻相关自身抗体)。导致该综合征的初始病变和诱发事件尚不清楚，但就时间进程和每种组分疾病的发病机制而言，存在免疫遗传性和免疫相似性。
由于器官特异性自身免疫缓慢发生，随着时间推移，该综合征患者及其家人应该进行反复的内分泌学评估。在有该综合征记录的家庭中，应告知亲属主要疾病的早期症状和体征(疾病清单可从芭芭拉·戴维斯糖尿病中心网站（BarbaraDavis Center for Diabetes website）获得)。多种组分疾病患者的亲属应有病史、体格检查和每3至5年进行一次筛查，并检测抗胰岛自身抗体、敏感的促甲状腺素检测和血清维生素B12水平检测。如果出现任何症状或体征，或者存在21-羟化酶自身抗体，患者应每年进行一次基础促ACTH水平测定，并进行皮质激素刺激试验。
在Neufeld及其同事报道的224例Addison病伴APS-II患者中， 1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病是最常见的并存疾病(分别占患者的52%和69%)。其他成分不常见，包括白癜风(5%)和性腺功能不全(4%)。在一个超过600例患者的意大利队列中，大多数addison病患者(排除APS-1受试者后为86.7%)有额外的自身免疫疾病，最常见的是甲状腺疾病(56%)和糖尿病(12%)。在平均10年随访中，相当大比例的受试者表现出与甲状腺(16%)和糖尿病(8.8%)相关的自身免疫，但尚未发展成疾病。因此，需要仔细监测addison病患者的其他自身免疫疾病，包括甲状腺、1A型糖尿病和卵巢早衰。
1A型糖尿病的患者中，甲状腺自身免疫和乳糜泻的并存频率较高，这证明筛查是合理的。10%至20%的1型糖尿病儿童存在甲状腺过氧化物酶自身抗体；这种发病率在女性患者中较高，在所有年龄和糖尿病病程的患者中均有所增加。很大一部分1型糖尿病伴甲状腺过氧化物酶自身抗体的患者会发展成甲状腺疾病。一项研究显示，经过超过15年的随访，80%的甲状腺过氧化物酶自身抗体伴1型糖尿病患者出现甲状腺功能减退。然而，多项研究显示，部分自身抗体阴性的患者也出现甲状腺疾病。因此，1型糖尿病患者应每年进行促甲状腺素水平筛查，这是一种经济有效的方法。
随着tTG被确定为乳糜泻的主要肌内膜自身抗原，放射免疫测定被研发并证明10%至12%的1型糖尿病患者具有tTG自身抗体。tTG自身抗体在具有HLA-DQ2的糖尿病患者中的阳性比例更高；发现三分之一的DQ2纯合子患者表达抗tTG抗体，反映HLA-DQ2在1型糖尿病伴乳糜泻的发生中的影响。接受活检的高滴度抗体患者中有70%随后被发现患有该疾病。乳糜泻可在1型糖尿病发生时被识别，也可以在已有长期糖尿病病史患者中发生，并且，在至少一个队列中，与儿童期起病者相比，成人起病1型糖尿病患者的发病率增加。如果不进行治疗，有症状的乳糜泻也与胃肠道恶性肿瘤(尤其是淋巴瘤)的风险增加相关。对1型糖尿病伴乳糜泻患者的生存分析显示，1型糖尿病伴乳糜泻持续时间超过15年的患者死亡率增加。筛查的频率和方法仍然存在争议。至少，医务人员应该意识到这种联系，并且对tTG抗体的筛选维持较低的门槛。如结果为阳性，并且在重复检测中得到确认，则需要进行小肠活组织检查来记录乳糜泻，如果存在乳糜泻，则需要进行无麸质饮食。许多患者有无症状乳糜泻，但与骨质减少和生长受损有关。
诊断
APS-II诊断需要了解单一自身免疫内分泌疾病的患者发生额外自身免疫疾病的风险。全面的病史和体格检查可能会发现额外的自身免疫性疾病的症状或体征。疾病筛查可包括：
自身免疫疾病标记物的筛查(器官特异性自身抗体)和
腺体功能的测定(如促甲状腺素水平)。
自从特异性自身抗原的克隆和使用重组抗原的分析方法出现，已经研发数种器官特异性自身抗体的改进分析方法。这些放射免疫测定优于基于组织切片免疫荧光的测定，如独立成分分析试验。最值得注意的发现是，甚至在单一自身免疫性疾病中也能识别多种靶向的自身抗原。大多数内分泌自身抗原是激素(如胰岛素)或与分化内分泌功能相关的酶:
甲状腺炎中的甲状腺过氧化物酶；
1型糖尿病中GAD、羧肽酶H和ICA 512/IA2；
addison病中17α-羟化酶和21-羟化酶:
恶性贫血中的壁细胞酶H+/K+-腺苷三磷酸酶。
在1型糖尿病中，四种信息量最大的检测方法确定了与以下抗原反应的自身抗体：
胰岛素、
GAD65、
ICA512/IA2
ZnT8反应
同样，已经开发了一种针对艾迪生疾病中21-羟化酶的自身抗体的放射检测方法，并提供了优异的疾病特异性和敏感性。肾上腺自身抗体与重组21-羟化酶反应通常先于addison病的发生。用21-羟化酶自身抗体进行筛选可以鉴别出有抗体但对ACTH反应正常的（早期）患者。对ACTH基础水平每年筛查，并随后进行ACTH刺激试验，是识别伴21-羟化酶自身抗体患者肾上腺功能不全的有效策略。
通常，自身抗体标志着由T细胞介导的腺体破坏引起的自身免疫性疾病的存在或风险。然而，自身抗体也可能是致病的。致病性自身抗体的一个标志是新生儿形式疾病的存在，继发于自身抗体经胎盘通过。例子包括新生儿Graves病(抗促甲状腺素受体自身抗体)和新生儿重症肌无力(抗乙酰胆碱受体自身抗体)。
治疗
多内分泌自身免疫综合征各疾病组分治疗将在其他章节中讨论。这里讨论了与APS-II具体相关治疗的考虑。该综合征的许多组成疾病有一个长的前驱期，并在显性疾病出现前与自身抗体表达有关。因此，此类自身免疫性疾病风险者可以在疾病临床发作之前被识别，并且应用恰当的治疗，某些疾病可能是可预防的。这对于1A型糖尿病尤其重要，但也可能适用于addison病和性腺功能减退。
对1型糖尿病患者预防策略已进行广泛评估。疾病预防可以发生在β细胞功能障碍发生发展的自然病史进程的多个时间点。
针对有遗传风险但没有自身免疫证据患者的治疗会使某些永远不会患病的人接受干预(初级预防)。因此，此种情况下的任何干预都必须是安全和容易实施的。
在糖代谢异常之前对糖尿病相关自身抗体患者进行的预防试验(二级预防)可以使用具有较高不良事件风险药物。
糖尿病的三级预防采用免疫调节剂来保存β细胞群，希望诱导延长C肽生产。
基于家族史或特定HLA基因型，1型糖尿病的一级预防以婴儿中该病发生风险最高者为目标。婴儿必须是糖尿病相关自身抗体阴性。干预措施集中在饮食操作上，包括无麸质饮食、二十二碳六烯酸(DHA)补充和乏牛胰岛素元素配方。迄今为止，大规模临床试验中这些干预措施并未阻止糖尿病相关自身抗体或糖尿病的发生。
1型糖尿病的二级预防是抗原特异性的(胰岛素和GAD65)和抗原非特异性的(烟酰胺)。这些研究的目标是糖尿病发生前糖尿病相关自身抗体阳性的受试者。一些研究包括葡萄糖代谢异常者，如第一阶段胰岛素反应受损和葡萄糖耐量受损。
美国国立卫生研究院的一项大型试验——1型糖尿病预防试验(the Diabetes Prevention Trial–Type 1，DPT-1)——直接测试了口服和注射胰岛素对糖尿病的预防作用。DPT-1有两个分支:静脉注射-皮下注射用于高危人群(5年内患糖尿病的风险> 50%)，口服胰岛素用于中度高危人群(5年内患糖尿病的风险为25-50%)。胃肠外或口服胰岛素都不能减缓糖尿病的进展。然而，在DPT-1口服试验受试者的亚组分析中，发现对那些在诊断时具有较高胰岛素自身抗体水平的受试者有治疗效果，并且进一步的试验正在进行中。
在临床前Addison疾病中，短期糖皮质激素似乎抑制了肾上腺自身抗体的表达，并防止进行性肾上腺破坏。
目前正在对患有糖尿病相关自身抗体和糖代谢异常的患者进行免疫调节剂(abatacept和替普利珠单抗teplizumab)的研究。
由于这些疾病的自身免疫性，一些研究已经评估免疫抑制和免疫调节药物的使用。环孢素等药物可保留一些残余胰岛素分泌。然而，因为环孢素是肾毒性的，并且可能致癌，所以无法更广泛使用。新的免疫抑制剂(如西罗莫司sirolimus)正在研究中，生物制剂如抗CD20抗体(利妥昔单抗rituximab)、abatacept和非促有丝分裂CD3抗体已被证明能延长C肽产生，并与对照组相比，糖尿病第一年胰岛素剂量减少。
未治疗的肾上腺功能不全伴甲状腺功能减退患者，进行甲状腺素治疗可导致出现危及生命的肾上腺危象。因此，在开始这种治疗之前，有必要评估所有疑似该综合征的甲状腺功能减退患者的肾上腺功能。胰岛素依赖型糖尿病患者的胰岛素需求减少可能是肾上腺功能不全的最早指征之一，发生在色素沉着过度或电解质异常出现之前。
其他多内分泌缺陷自身免疫综合征
表4列出了罕见多内分泌综合征。
表4 罕见的多内分泌失调
免疫调节异常多内分泌病肠病X连锁综合征
Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-Linked Syndrome,IPEX
IPEX (MIM 340790，MIM 300292)，首次描述于1982年，是一种罕见的X连锁隐性遗传疾病，其特征为免疫调节障碍并导致多种自身免疫性疾病和早期死亡(见图43.4)。FOXP3基因突变是病因。临床特征包括非常早发病的1A型糖尿病、导致发育不良的严重肠病和皮炎，通常导致出生后数年内死亡，除非寻求明确的治疗。其他报告的异常包括特应性（atopy）、血小板减少症、溶血性贫血、甲状腺功能减退、淋巴结病、肾病和脱发(2012年综述，J Med Genet. 2012;49(5):291–302.)。免疫评估显示，除了与组分疾病相关的异常外，IgE升高和嗜酸性粒细胞增多症也有表现。
scurfy小鼠模型有助于确定FOXP3是IPEX相关基因。scurfy鼠表现出与IPEX病患儿相似的特征。在scurfy鼠中，与这种疾病相关的基因被发现是一种具有转录因子特征的DNA结合蛋白。关于这种基因功能的线索，包括观察到：
将scurfy鼠的胸腺移植到免疫力低下的小鼠中会转移疾病，
但是将胸腺移植到无免疫力低下的小鼠中不会转移疾病；
并且注射正常的T细胞可以拯救该表型；
这表明调节细胞参与了这种疾病的发病机制。连锁分析表明，X染色体的17-centimorgan的一段(Xp11.1-q13.3)与IPEX相关，迄今为止，在大多数研究的家系中已经发现FOXP3基因内的突变。
FOXP3编码一种蛋白质，该蛋白质是翼螺旋转录因子叉头(forkhead)类成员(叉头盒蛋白质3，forkhead boxprotein 3)。已经证明FOXP3在CD4+/CD25+调节性T细胞中表达。这些T细胞可以抑制其他T细胞的活化。因此，FOXP3突变导致不能产生调节性T细胞，以及IPEX发生。已有报道描述整个FOXP3基因突变患者。一般而言，较温和的表型与点突变或小的缺失相关，不会导致FOXP3完全缺失。然而，单个突变表型的显著可变性表明，其他基因或环境暴露可能在疾病的发生发展中发挥重要作用。
治疗方案针对潜在的疾病。在诊断时，婴儿可能会受到肠病的严重影响，因此需要肠道休息和胃肠外营养。糖尿病是通过胰岛素治疗来控制的。钙调神经磷酸酶抑制剂的免疫抑制已用于治疗的初始稳定阶段。明确的治疗是造血干细胞移植(HSCT)。HSCT可使肠病和其他自身免疫成分逆转。通常，已确定的1型糖尿病和甲状腺疾病不能缓解。然而，有报告记录接受条件性免疫治疗和造血干细胞移植（HSCT）的1型糖尿病患者的逆转（N Engl J Med. 2001;344(23):1758–1762.）。另有病例报告显示，在骨髓重建之后肠道免疫系统重建可能发生（J AllergyClin Immunol. 2015;135(1):260–262.）。另外，还正在开发将功能性FOXP3基因插入淋巴细胞作为基因治疗的新方法（Sci TranslMed. 2013;5(215):215ra174.；Curr GeneTher. 2014;14(6):422–428.），以在HSCT基础上应用或代替HSCT。
在过去的几年里，已经发现与IPEX有相似临床特征但在FOXP3中没有突变的疾病。在这些疾病中，IL2RA、STAT5b、STAT-1和ITCH1的突变导致调节性T细胞功能异常，强调了这些细胞群在维持免疫耐受中的重要作用。
CTLA4、STAT3和LRBA突变
随着全基因组测序的最新进展，已经可以将孤立患者或家族中的罕见遗传变异，与通常涉及内分泌疾病的多器官自身免疫联系起来。CTLA4基因杂合性中的功能突变缺失现已在一些孤立家族中发现与自身免疫相关，并且似乎与T调节细胞功能缺陷相关。然而，应该注意，与这些突变相关的自身免疫比IPEX更温和。其次，最近在LRBA基因杂合突变的患者中也描述了类似综合征。机制不太清楚，但可能涉及T细胞中CTLA4的适当胞内转运。最后，STAT3基因的显性激活突变现已在孤立病例和几个家族中发现与自身免疫综合征相关。这些病例中，患者经常出现甲状腺炎、血细胞减少症和1型糖尿病，以及其他异常特征，包括身材矮小。这些突变如何导致患者自身免疫的确切机制尚不清楚，但可能涉及T细胞的不当激活，因为STAT3是效应细胞因子的已知转导者。
抗胰岛素受体自身抗体
此疾病罕见(已报到< 100例)，也称为B型胰岛素抵抗（type B insulinresistance）或黑棘皮病（acanthosis nigricans），胰岛素抵抗是由抗胰岛素受体抗体和抗胰岛素抗体引起的（N Engl J Med. 1976;294(14):739–745.）。大约三分之一具有这些抗体的患者患有相关的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）或干燥综合征（Sjogren syndrome）。关节痛、白癜风、脱发、自身免疫性甲状腺疾病、继发性闭经和自身免疫家族史也有报道。在此类患者中已经描述自身免疫性甲状腺疾病，可有甲状腺功能减退或伴有抗甲状腺抗体。抗核抗体、升高的红细胞沉降率、高球蛋白血症、白细胞减少和低补体血症也是常见的。主要临床表现与抗胰岛素受体抗体有关。胰岛素抵抗很严重，每天静脉注射175,000单位的胰岛素仍可能对升高的葡萄糖无有效降低作用。尽管存在高血糖伴明显胰岛素抵抗，但酮症酸中毒罕见。糖尿病病程差异大，部分病人可自发缓解。部分患者可出现严重低血糖(可能与抗体的胰岛素样作用有关，体外可证实抗胰岛素受体抗体的胰岛素样作用有关)（J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(8):3641–3647.）。黑棘皮病是由组织学上正常的皮肤肥厚和折叠引起的，似乎与胰岛素抵抗状态有关。在缺乏抗受体抗体的情况下，其他形式的显著胰岛素抵抗也可与黑棘皮病有关。美国国立卫生研究院开发的一种治疗方案，包括用环磷酰胺和脉冲皮质类固醇靶向B淋巴细胞的利妥昔单抗，已成功用于治疗这种罕见疾病（J ClinEndocrinol Metab. 2010;95(8):3641–3647.；J ClinEndocrinol Metab. 2015;100(5):1719–1722.）。122，123
POEMS综合症
多系统疾病POEMS(伴有多发性神经病、器官肥大、内分泌病、单克隆浆细胞病和皮肤改变的浆细胞病)的组成部分，也称为Crow-Fukase综合征(MIM 192240)，包括糖尿病(3-36%)、原发性性腺功能减退(55-89%)、浆细胞病、硬化性骨病变和神经病。患者通常表现为严重的进行性感觉运动性多发性神经病、肝脾肿大、淋巴结病和色素沉着过多。评估后可发现有浆细胞异常和骨质硬化病变。患者表现发生于50-70岁，诊断后的中位生存时间为14年。
POEMS的病理生理学知之甚少。有证据表明，除了M蛋白外，IL1A、IL6和肿瘤坏死因子α等细胞因子也参与了该疾病发病机制。在几项研究中，血管内皮生长因子(VEGF)水平升高与疾病状态相关，用免疫抑制剂治疗可降低疾病症状和血管内皮生长因子水平，表明该生长因子在疾病中发挥作用。抗血管内皮生长因子抗体的治疗试验将为这一假设提供更明确证据。
已经提出了治疗POEMS流程（Nat Rev Neurol. 2014;10(8):435–446.）。治疗的重要特征包括广泛的基线评估、对成分紊乱的持续监测、对浆细胞紊乱的系统治疗以及对已确定的骨损伤部位的放射治疗。糖尿病对小剂量的皮下胰岛素有反应。
Kearns-Sayre综合征
Kearns-Sayre综合征(MIM 530000) 罕见，也称为动眼颅脑躯体综合症（oculocraniosomatic disease）或动眼颅脑躯体综合症神经肌肉疾病（oculocraniosomaticneuromuscular disease），其特征是肌病异常导致眼肌麻痹和进行性衰弱，伴有几种内分泌异常，包括甲状旁腺功能减退、原发性性腺功能减退、糖尿病和垂体功能减退（Clin Endocrinol. 1992;37(1):97–103.）。在肌肉活检标本中发现结晶线粒体内含物，在小脑中也观察到这种内含物。线粒体疾病和内分泌异常之间的关系尚不清楚。抗甲状腺抗体尚未被描述；然而，已经发现了针对垂体前叶和横纹肌的抗体，并且该疾病可能具有自身免疫成分。其他异常包括色素性视网膜炎和心脏传导阻滞。线粒体DNA缺失与Kearns-Sayre综合征有关（Exp Clin Endocrinol Diabetes.2004;112(2):80–83.）。这些突变通常是散发的，与家族综合征无关。
胸腺肿瘤
胸腺是一个复杂的组织，具有专门的内分泌上皮，合成多种参与控制T细胞成熟的生物活性肽。这种上皮来源于神经嵴，含有复合神经节苷脂，其与单克隆抗体(A2B5)和破伤风毒素（tetanus toxin）的反应方式类似于胰岛中的反应。
与胸腺瘤相关的疾病类似于APS-II中的疾病，但特定疾病的发病率不同。在对胸腺瘤患者的一项回顾中，发现44%的患者出现重症肌无力，约20%的患者出现红细胞再生障碍，6%的患者出现低球蛋白血症，2%的患者出现自身免疫性甲状腺疾病，423名患者中有1名患者出现肾上腺功能不全(0.24%)。鉴于重症肌无力患者中并未被怀疑甲状腺疾病，胸腺瘤患者中报道的自身免疫性甲状腺疾病发生率可能被低估。成人皮肤粘膜念珠菌病也与胸腺瘤有关。有趣的是，最近的研究表明，AIRE和外周抗原正确表达的改变可能是这些患者出现自身免疫的部分原因。
Wolfram综合征
Wolfram综合征(MIM 222300，4号染色体；MIM 598500，线粒体)是一种罕见的常染色体隐性疾病，也称为DIDMOAD (尿崩症、糖尿病、进行性双侧视神经萎缩和感音神经性耳聋)。此外，神经和精神障碍在大多数患者中很突出，并可导致严重残疾。磁共振成像发现了大脑的萎缩性变化。对家族性和散发性Wolfram综合征病例中发现的突变进行分离分析，从而鉴定出wolframin，一种由WFS1编码的100-kDa跨膜蛋白，该基因位于4p16.1.116。基因型和表型分析已鉴定出蛋白截短和蛋白羧基端突变患者的严重表型(定义为10岁以内发生神经系统疾病)。
Wolframin蛋白已定位于内质网，并在神经元和神经内分泌组织中发现。其表达诱导离子通道活性，从而导致细胞内钙增加，并可能在细胞内钙稳态中发挥重要作用。功能研究表明，报道的WFS1突变导致蛋白质Wolframin稳定性降低。除了WFS1之外，与其他基因座的连锁可能解释了这种疾病中表型的可变性。
Wolfram综合征似乎是一个缓慢进展的神经退行性过程，并且胰腺β细胞也有(非自身免疫)选择性破坏，最近在干细胞模型中发现与胰腺β细胞内质网应激增加有关。这种联系可能是WFS1表达模式的结果。儿童期发病的糖尿病通常是第一表现。糖尿病和视神经萎缩在所有报道的病例中都存在，但其他特征的表现是可变的。糖尿病的持续时间与微血管并发症发生有关。其他内分泌疾病，如促肾上腺皮质激素缺乏症和生长激素缺乏症，也有报道。在一个病例报告中，两个患有Wolfram综合征的相关儿童患有巨幼细胞性和铁幼细胞性贫血，对硫胺素治疗有反应。此外，硫胺素治疗与胰岛素需求的显著降低相关（J Pediatr. 1989;114(3):405–410.）。
Omenn综合征
Omenn综合征(MIM 603554)是一种原发性免疫缺陷综合征，其自身免疫表现主要影响皮肤和胃肠道。已经描述与T细胞受体重组减少相关的突变。一项研究表明，两例患者的胸腺中AIRE基因表达水平降低，与对照相比，这与外周抗原表达降低有关（Nat Rev Neurol. 2014;10(8):435–446.）。
染色体疾病
唐氏综合征或21三体(MIM 190685)与1型糖尿病、甲状腺炎和乳糜泻的发生有关。特纳综合征患者甲状腺疾病和乳糜泻风险增加。建议定期筛查21三体和特纳综合征患者的相关自身免疫疾病。
结论
通过对罕见疾病如APS-1和IPEX的研究，外周抗原的胸腺表达和调节性T细胞的发育过程开始被确定。对这一额过程的阐释为正常免疫系统发生和可能发生并导致自身免疫错误提供机制基础。从这些罕见疾病中获得的经验将有助于更好地确定相对常见的自身免疫内分泌疾病的病理生理学，可能使预防和治疗这些疾病的免疫学方法得以进步。
全文约21K字
陈康 2020-08
内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你