文献精读 白蛋白紫杉醇在早期乳腺癌新辅助治疗中的地位：GBG 69-GeparSepto临床试验的思...

by ZYM

原文链接：

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.18.01842

在转移性乳腺癌中，白蛋白紫杉醇与溶剂型紫杉醇相比，已被证明可显着提高无进展生存期。GeparSepto（GBG 69）试验旨在评估白蛋白紫杉醇与溶剂型紫杉醇能否增加达到病理完全缓解的患者比例。

在临床试验过程中，有一次对白蛋白紫杉醇的剂量修订：2013年3月28日研究方案从150 mg/m²被修订为125 mg/m²（https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10549-017-4200-1），与150mg/m²的剂量相比，125mg/m²具有更好的安全性和依从性，而不会损害疗效。

知识点积累

GeparSepto (GBG 69) 是一项多中心前瞻性随机对照的Ⅲ期临床研究，患者来源是从德国69个研究中心入组的经过组织学证实为原发性乳腺癌患者，共纳入1373例患者，入组时间为2012年7月30日至2013年12月23日。其中筛选成功后随机入组1229例，开始治疗的患者为1206例。

纳入标准为：新诊断为单侧或双侧原发性乳腺癌的女性，肿瘤必须大于2 cm（cT2-cT4a-d）或肿瘤大小在1-2 cm，并具有其他高风险因素：临床或病理诊断存在淋巴结受累、HR阴性、HER2阳性或Ki-67大于20％，无远处转移。

患者按1∶1的比例随机分配成两组：606例白蛋白紫杉醇 600例溶剂型紫杉醇。两组分别接受连续12周期每周白蛋白紫杉醇150 mg/m²（2013年3月28日研究方案被修订后改为125mg/m²）或每周溶剂型紫杉醇80 mg/m²，同时给予4周期每3周表柔比星90 mg/m²＋环磷酰胺600 mg/m²化疗。对于HER2阳性乳腺癌患者，同时给予曲妥珠单抗（首次8 mg/kg，随后每3周6 mg/kg）＋帕妥珠单抗（首次840 mg，随后每3周420 mg）双靶治疗持续1年。

主要评价终点是pCR。次要评价终点包括iDFS，DFS，DDFS，EFS和OS，以先发生者为准。

iDFS事件是疾病的任何浸润性局部（同侧乳房，局部淋巴结）复发。DFS事件包括乳房的非侵入性复发。DDFS事件是任何遥远的疾病复发。EFS事件包括新辅助治疗期间疾病进展，导致无法手术。

实验结果

入组的1206例患者中位随访时间为49.6个月（0.5～64.0月），发生无浸润病变生存事件243例（白蛋白紫杉醇组100例，溶剂型紫杉醇组143例）。

总体来说，白蛋白紫杉醇组与溶剂型紫杉醇组的患者相比：pCR率（ypT0 ypN0）从29％显着提高至38％（P = 0.001）；iDFS显著改善（84.0%vs. 76.3%，OR：0.66，95%置信区间：0.51～0.86，P=0.002）；OS无统计学显著差异（89.7%vs. 87.2%，OR：0.82，95%置信区间：0.59～1.16，P=0.260）。

对治疗相关外周感觉神经病变的长期随访结果表明，白蛋白紫杉醇125 mg/m²与白蛋白紫杉醇150 mg/m²相比，外周感觉神经病变由2～4级缓解为1级的中位时间显著较短（6.4vs. 12.7周，P=0.014）。

亚组分析：

下图是2016年3月发表在The Lancet Oncology上的GeparSepto临床试验中期亚组分析结果（原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1470204515005422）：

下图是此次2019年9月发表在JournalofClinicalOncology上GeparSepto临床试验最新的亚组分析结果：

TNBC在pCR率上获益最明显（26%vs 48%，OR 2.61，95％置信区间1.57~4.33，p=0.0002），而iDFS以及其他事件评价终点未看到差异。

HER2阴性/ HR阳性乳腺癌患者的iDFS，DFS和EFS明显改善（iDFS：HR 0.67，95％置信区间0.47-0.96; P= 0.031）。

HER2阳性/HR阳性、HER2扩增型乳腺癌患者中，pCR等评价指标均未表现出明显差异。

在Ki-67方面，与使用溶剂型紫杉醇的患者相比，用白蛋白紫杉醇治疗的Ki-67≤20％的患者未显示出更高的pCR率，但iDFS更好。

总结与思考

那么白蛋白紫杉醇在早期乳腺癌中的治疗地位？确实GeparSepto临床试验结果提示，在全部患者中，白蛋白紫杉醇在pCR以及iDFS中均优于溶剂型紫杉醇，尤其是在TNBC以及HER2阴性/HR阳性乳腺癌中，GeparSepto临床试验给出了白蛋白紫杉醇相对溶剂型紫杉醇更优的答案。

然而与GeparSepto临床试验类似，ENTA临床试验同样为对比白蛋白紫杉醇和溶解性紫杉醇在早期乳腺癌治疗中的疗效（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5885830），则未提示两者在早期乳腺癌（Luminal B型以及TNBC）治疗中存在差异。两个临床试验的结果南辕北辙，可能与ENTA临床试验白蛋白紫杉醇的给药方式不同有关（ENTA：白蛋白紫杉醇在第1、2和3周给药，然后休息1周，共4个周期；GeparSepto：白蛋白紫杉醇每周给药，连续12周）。

在今年2019ASCO会议上，ENTA临床试验分享了一份大会摘要：

试验结果仍为阴性。这就比较耐人寻味了，当然我们可以继续等待ENTA临床试验后续的数据，也许随着时间的推移，可能会出现阳性的结果。

结合这两个临床试验结果，对于白蛋白紫杉醇在新辅助化疗中的地位，客观地讲，溶剂型紫杉醇在早期乳腺癌的新辅助治疗中，不优于白蛋白紫杉醇。

白蛋白紫杉醇和溶剂型紫杉醇在治疗中各有优劣，溶剂型紫杉醇主要存在过敏反应、存在剂量上限等缺点，而白蛋白紫杉醇在使用中一个非常重要的顾虑是神经毒性（GeparSepto临床试验中，白蛋白紫杉醇组出现了更多的全等级和3/4级周围感觉神经病变：63/605 vs. 16/601）。在临床上，可以根据病人的具体情况来选择使用：如是否出现过敏反应、骨髓抑制程度、神经毒性轻重等。目前暂时还无法证明在新辅助治疗中，白蛋白紫杉醇可以替代溶剂型紫杉醇。