血糖达标是成人2型糖尿病（T2DM）管理的关键，研究证实，降糖治疗达标有益于减少糖尿病并发症[1,2]。研究表明，中国T2DM患者血糖达标率仅为32.6%[3]。新型口服降糖药（OAD）二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）陆续上市，为治疗T2DM提供了新选择。随着近年来这两类药物循证证据的不断积累，也促进了循证治疗方案的不断优化。以二甲双胍（Met）+DPP-4i+SGLT2i为代表的OAD三联方案，覆盖糖尿病多重病理生理机制，兼具降糖、心肾获益及胰岛β细胞功能保护等作用，适用于广大T2DM患者。近日，中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会发布《成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案（二甲双胍+二肽基肽酶4抑制剂+钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）中国专家共识》[4]。本文总结了共识中的要点内容，并结合多项Met+利格列汀+恩格列净联合治疗的临床研究考量三联治疗的有效性及安全性。T2DM的危害主要是其各种并发症。研究提示，早期严格血糖控制可降低大血管和微血管并发症风险，且这种获益延续至后续随访期，病程较长的糖尿病患者，强化降糖仅显示出微血管获益[5-7]。因此，T2DM管理需早期且长期血糖达标。T2DM病理生理机制复杂，目前已知至少有8种病理生理异常[4]。单药治疗仅能覆盖部分病理生理异常，难以长期平稳控制血糖。随着糖尿病病程延长，胰岛功能逐渐衰减，需要多药联合使用才能保证血糖达标[4]。理想的联合治疗方案应兼具机制互补、安全降糖、综合达标、器官保护和使用方便等特点，且更要有证据支持。Met是众多指南推荐的一线降糖药物，通常是OAD联合方案的基础用药。目前以Met为基础的OAD三联方案至少有10种（表1），其中Met与DPP-4i、SGLT2i三药联合，作用靶点多、机制可互补，降糖疗效强、低血糖风险低，且有降低血压和体重的作用[4]。
本专家共识推荐在无酮症、血清转氨酶≤3×正常值上限及估计肾小球滤过率（eGFR）≥45 ml/min/1.73m2的成人T2DM患者治疗中参考。主要推荐意见如下[4]：
Met、DPP-4i和SGLT2i三联方案作用机制协同互补Met+DPP‐4i+SGLT2i方案作用于多个靶点，覆盖T2DM病理生理异常“八重奏”中的7个方面。Met通过抑制肝糖异生、减少肝糖输出和肠道对葡萄糖的吸收，增加外周组织对葡萄糖的摄取，抑制脂肪分解及降低游离脂肪酸等发挥降糖作用[4]。DPP-4i通过抑制DPP-4对胰高血糖素样肽-1（GLP⁃1）/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的降解，增加循环中内源性GLP-1/GIP浓度，后者刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，进而抑制肝糖输出，通过促进肝脏和肌肉对葡萄糖的利用等途径发挥降糖作用[4]。SGLT2i通过肾脏抑制近端肾小管对葡萄糖重吸收，促进尿中葡萄糖排出，此降糖作用独立于胰岛素机制之外[4]。当三类药物联合使用时，Met与DPP-4i协同升高GLP-1水平；Met/DPP-4i协同作用，削弱SGLT2i升高胰高血糖素带来的促肝糖异生效应（图1）[4]。此外，Met和SGLT2i均可提高胰岛素敏感性，增强DPP‐4i 的降糖效果[4]。
图1 Met、DPP-4i、SGLT2i三药协同互补作用机制Met、DPP-4i和SGLT2i三联方案的降糖外优势[4]：
根据专家共识的推荐，Met+DPP-4i+SGLT2i三药联合，机制上协同互补，能够优化血糖控制、促进代谢指标全面改善。共识指出，Met+DPP-4i+SGLT2i三联方案极少出现严重低血糖，且不良反应发生率并不高于Met单药或Met+DPP-4i/SGLT2i二联方案，安全性好，患者依从性高[4]。在几个SGLT2i中，恩格列净第一个经临床研究证实对T2DM患者具有心肾获益，并可降低心血管死亡风险[8]。DPP-4i利格列汀由于其独特的代谢、排泄机制，使用时不受患者肝、肾功能降低的影响，是目前唯一一个不需要根据肝肾功能调整剂量的DPP-4i，且一天一次，便利性佳[4]。另外，利格列汀通过2项大型心血管结局研究充分证实其在从相对早期至中晚期的广泛T2DM患者中的长期心肾安全性[9,10]。那么Met+恩格列净+利格列汀三联方案的有效性和安全性如何呢，以下4项临床研究为三联治疗提供更多循证参考。二甲双胍基础上，联合恩格列净和利格列汀，可进一步改善T2DM患者血糖控制且安全性良好一项Ⅲ期随机对照研究[11]，纳入674例经Met治疗血糖控制不佳的T2DM患者[基线糖化血红蛋白（HbA1c）平均为7.90%-8.02%]，评价恩格列净（10mg或25mg）联合利格列汀（5mg）作为二线治疗的降糖疗效，为期52周。研究主要终点是HbA1c自基线至24周变化，次要终点是HbA1c<7%的患者比例。结果显示：第24周时，与恩格列净或利格列汀单药治疗相比，恩格列净联合利格列汀治疗HbA1c自基线下降显著更低（图2A），在基线HbA1c≥7%的患者中联合治疗组达到HbA1c<7%的患者比例更高（图2B），且作用效果持续至52周。第24周及52周时，与利格列汀单药治疗相比，联合治疗显著降低患者体重及收缩压。
安全性结果显示，各组间不良事件发生率相似。低血糖在各治疗组的发生率为1.4%-3.6%，没有患者因低血糖终止治疗，且未发生需要帮助的低血糖事件。研究中报告的生殖器感染大多是轻中度的，在联合治疗组中的发生率略低于恩格列净单药治疗（恩格列净25mg+利格列汀组：10.2% vs恩格列净25mg组：13.5%，恩格列净10mg+利格列汀组：9.6% vs恩格列净10mg组：11.4%）。经研究者判定，无与临床药物相关的胰腺炎事件。Met与恩格列净或利格列汀联合治疗基础上，加用利格列汀或恩格列净可进一步改善血糖控制且安全性良好三项Ⅲ期随机对照研究[12,13]，评价如上三联治疗的疗效和安全性。第一项研究纳入333例Met联合利格列汀血糖控制不佳的T2DM患者，联合恩格列净（10mg或25mg）或安慰剂治疗。另两项研究共纳入706例T2DM患者在Met联合恩格列净10mg（Study 1）或恩格列净25mg（Study 2）血糖控制不佳的T2DM患者，联合利格列汀或安慰剂治疗。患者随机分组前基线HbA1c在7.0%-10.5%范围，主要终点是双盲治疗后自基线至24周HbA1c变化。结果显示：在双盲治疗阶段，与安慰剂相比，联合恩格列净（10mg，25mg）或利格列汀治疗均可显著降低HbA1c水平（图3），且达到HbA1c<7%的患者比例显著更多（图4）。
图3 Met与恩格列净或利格列汀联合治疗血糖控制不佳时，加用恩格列净或利格列汀对HbA1c的改善
图4 Met与恩格列净或利格列汀联合治疗血糖控制不佳时，加用恩格列净或利格列汀达到HbA1c＜7%的患者比例安全性结果显示，与安慰剂组相比，联合恩格列净以及利格列汀治疗报告的不良事件的发生率更低。第一项研究中，安慰剂、恩格列净10mg及25mg组报告的不良事件发生率分别为68.2%、55.4%及51.8%；另外两项研究中，安慰剂对比利格列汀组报告的不良事件发生率在Study1和Study2中分别为55.5% vs 48.4%和58.9% vs 52.7%。以上研究提示相比二联治疗，三联治疗安全性可能更优。《成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案中国专家共识》的发布针对Met+DPP-4i+SGLT2i三药联合治疗方案进行了多维循证解读。Met+ DPP-4i+SGLT2i三联方案，覆盖糖尿病多重病理生理机制，优化血糖控制的同时，改善多项代谢指标，且整体安全性良好。多项研究提示，Met+恩格列净+利格列汀三联方案可显著改善T2DM患者血糖控制，安全性及耐受性良好，是一种有效且安全的临床治疗优选方案。参考文献：
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