【文献快递】应用人工智能定量评价囊性前庭神经鞘瘤对伽玛刀放射外科治疗的肿瘤反应
《Journal of Neurosurgery》2021年10月1日在线发表台北荣民总医院的Chih-Ying Huang, Syu-Jyun Peng, Hsiu-Mei Wu,等撰写的《应用人工智能定量评价囊性前庭神经鞘瘤对伽玛刀放射外科治疗的肿瘤反应。Quantification of tumor response of cystic vestibular schwannoma to Gamma Knife radiosurgery by using artificial intelligence 》 （doi: 10.3171/2021.4.JNS203700. ）。
目的:
伽玛刀放射外科(GKRS)是治疗前庭神经鞘瘤(VS)的常用方法。预测治疗反应的能力对病人的咨询和决策很重要。作者开发了一种算法，可以自动分割和区分前庭神经鞘瘤的囊性和实体肿瘤成分。他们还研究了GKRS治疗后每个成分的量化放射影像学特征与肿瘤反应之间的关系。
前庭神经鞘瘤(VS)是桥小脑角最常见的肿瘤。VS的治疗方案包括观察、手术和放射治疗。放射外科是一种成熟的、无创治疗VS的方法，5年肿瘤控制率在81%到100%之间。尽管它的肿瘤控制率很高，但肿瘤仍在少数患者中生长。一直在努力进行识别预示肿瘤对放射外科治疗有更好反应的特征。有利因素包括术前肿瘤体积小，肿瘤生长缓慢。另外，MRI的影像学特征可作为预后因素进行分析。囊性特征似乎给予放射外科治疗后更有利的反应。然而，对于囊性肿瘤与T2WI高信号强度(SI)的肿瘤，目前尚无定量定义，且较高的表观扩散系数值被认为与肿瘤的囊性成分有关，与放射外科治疗后较好的反应相关。然而，以往的研究报道了整个肿瘤的影像学特征，尚不清楚囊性成分比例、囊性成分的信号强度（SI）和实性成分的SI的作用。量化这些放射影像学特征可能有助于预测放射外科治疗后肿瘤的反应。
随着人工智能在医学图像分析和结果预测中的作用越来越大，我们开发了一种算法，可以自动分割和区分VS 的囊性和实性肿瘤成分。我们还研究了每个成分的量化放射影像学特征与伽玛刀放射外科(GKRS)治疗后肿瘤反应之间的关系。
方法:
这是一项回顾性研究，包括323例接受GKRS治疗的VS患者。经过预处理生成T2W / T1WC图像后，采用模糊C均值聚类将VSs分为囊性和实性两部分提取整个肿瘤及其囊性和实性成分的。定量的放射影像学特征。采用线性回归模型将临床变量和放射影像学特征与GKRS治疗后VS的特定生长率(SGR)关联起来。
回顾性研究1993 - 2017年在台北荣民总医院行GKRS治疗的VS患者的临床资料和神经影像学。研究方案被台北荣民总医院伦理审查委员会批准和监督。323例患者符合以下纳入标准:1)MRI诊断为VS；2) GKRS为一级治疗；3) GKRS治疗后有至少24个月的临床和神经影像学随访；4)没有神经纤维瘤病2型、多发性VSs或复发VS。 排除GKRS后最后随访小于24个月的患者，以减少假性进展的混淆。对于GKRS治疗后接受手术干预的患者，我们只纳入手术干预前所获得的数据。
在局麻下进行Leksell框架的安装。患者在手术过程中保持清醒，并在立体定向框架下对患者进行MRI检查。根据治疗年份的不同，使用B、C和Perfexion型Leksell Gamma Unit (Elekta Instruments, Inc.)进行放射外科。处方剂量为50% - 60%等剂量线水平，平均边缘剂量在11 - 15Gy之间。耳蜗和脑干的任何可识别部分分别不超过10和12 Gy。三叉神经受照剂量不超过15Gy。总的中位边缘剂量为12.1Gy。放射外科治疗时治疗前肿瘤体积平均为3.2 mL，中位为1.9 mL。
图1。分析工作流。经偏倚校正后，T2WI前处理研究与治疗前CET1WI共同配准。通过分割得到WM掩码（ yield WM mask）。然后生成T2W/T1WC图像。在应用中值滤波（a median filter）后，我们实现了模糊C均值聚类，将肿瘤分割为囊性和实性成分。最后，在单变量和多变量线性回归模型中，整个肿瘤的临床变量和放射影像学特征与GKRS治疗后的特异性生长率（SGR）相关，囊性和实体肿瘤成分的临床变量和放射影像学特征也是如此。
图2。例如CET1WI (A)、T2WI (B)、T2W/T1WC (C)图像，以及模糊C均值聚类结果(D)，模糊C均值聚类结果中的亮区代表囊性成分，其余区域代表实性成分。
结果:
整个肿瘤影像学特征的多变量线性回归模型显示，T2W/T1WC图像上肿瘤平均信号强度(SI)较高(p<0.001)与GKRS治疗后较低的特定生长率(SGR)相关。同样，利用囊性和实性肿瘤成分的放射影像学特征的多元线性回归模型表明，T2W/T1WC图像上较高的实体成分平均SI (p = 0.039)和较高的囊性成分平均SI (p = 0.004)与GKRS治疗后较低的SGR相关。较大的囊性成分比例(p = 0.085)与GKRS后较低的SGR相关。
图4。典型病例1。70岁女性接受GKRS治疗右侧VS。左:轴位CET1WI、T2WI、T2W/ T1WC图像，GKRS治疗前VS模糊C均值聚类结果。肿瘤平均SI (T2W/T1WC图像)2.50，实性成分平均SI (T2W/T1WC图像)1.55，囊性成分平均SI (T2W/T1WC图像)5.95，囊性成分比例0.22。右:GKRS治疗前和GKRS治疗6、12、18、24和30个月后的VS的 CET1WI连续3个轴位层面(从左到右)。GKRS后SGR为0.057。
图5。典型案例2。38岁女性接受GKRS治疗右侧VS。左:轴位CET1WI、T2WI、T2W/ T1WC图像，GKRS治疗前VS模糊C均值聚类结果。肿瘤平均SI (T2W/T1WC图像)0.58，实性成分平均SI (T2W/T1WC图像)0.54，囊性成分平均SI (T2W/T1WC图像)1.62，囊性成分比例0.05。右:GKRS治疗前和GKRS治疗6、12、18、24和30个月后的VS的 CET1WI连续3个轴位层面(从左到右)。GKRS治疗后SGR为0.005。
讨论：
本研究试图确定GKRS后VS在MRI上与肿瘤反应相关的前处理放射学特征。通过肿瘤成分(囊性和实性肿瘤成分)分析其影像学特征。我们生成T2W/T1WC图像，并进行模糊c均值聚类，将肿瘤分割为囊性和实性成分。然后我们提取整个肿瘤以及囊性和实体肿瘤成分的定量放射学特征，然后将这些特征与GKRS后的SGR进行关联。我们的结果表明，在调整重要的临床变量后，T2W/T1WC图像上肿瘤平均SI、实性成分平均SI和囊性成分平均SI较高的VSs在GKRS治疗后体积更有可能退缩。囊性成分比例较大的患者在GKRS后有退缩趋势。
以往关于放射外科治疗VS的研究已经确定了几个影响放射外科治疗后肿瘤反应的预后因素，包括肿瘤体积、治疗前生长速率、和存在囊肿。治疗前MRI的放射影像学特征，包括T2WI上的SI和表观弥散系数值（apparent d iffusion c oefficient v alues），也被证明是放射外科治疗后有肿瘤反应的潜在预后因素。这被认为与存在囊性成分有关。然而，据我们所知，目前还没有对VS的囊性和实性肿瘤成分进行自动分割和定量的研究。这是首个利用囊性和实性成分对VS的影像学特征进行模糊C-均值聚类和定量自动分割的研究。并将这些特征与肿瘤对GKRS的反应联系起来。
模糊C均值聚类（Fuzzy C-means clustering）是医学影像领域最常用的无监督聚类技术（unsupervised clustering techniques）之一。在使用医学图像进行的病变分割方面，其已得到良好的承认。也用于基于SI将病变分割为不同组织类型。本研究首先生成T2W/T1WC图像，增强囊性和实性肿瘤成分的对比度，然后进行模糊C-均值聚类，自动将VSs分割为囊性和实性成分。然后进行进一步的分析。
我们的结果表明，在GKRS治疗后，T2W/T1WC图像上肿瘤SI均值较高的VSs更有可能在体积上退缩。此外，T2W/T1WC图像上较高的平均SI是VS的囊性和实性成分在GKRS治疗后体积退缩的独立预测因子。因此，这两种成分都有独立的特征，表明肿瘤对GKRS治疗的反应。实性组分平均SI的差异可以反映Antoni A区与Antoni B区比值的差异。Antoni A区是高细胞性区域，T2WI低SI, CE（对比增强）T1WI高SI。而Antoni B区为疏松组织区，T2WI显示高SI, CE（对比增强）T1WI显示低SI。因此，在T2W/T1WC图像上，VSs中较高的实性成分平均SI可能表明肿瘤中Antoni B区域的百分比更高，这些更有可能在GKRS治疗后退缩。我们的结果也提示囊性成分比例较大的VSs在GKRS后趋于退缩，这支持了Antoni B区含有影像学可见囊肿的假设。此外，如果我们将VSs的细胞性作为一个频谱，而不是将其划分为Antoni a和Antoni B区域（we considered cellularity of VSs as a spectrum instead of classifying them into Antoni A andAntoni B regions），我们的结果表明，在T2W/T1WC图像上，细胞性较低、因此实性成分SI均值较高的肿瘤更有可能在GKRS后退缩。
关于T2W/T1WC图像上囊性成分平均SI的研究相对有限。囊性成分SI可能指示不同的囊性内容物。例如，它可能与囊性物质中蛋白质或脂质、血红蛋白降解产物或矿物质的浓度有关。然而，囊性内容物与肿瘤对放射外科治疗的反应缺乏相关性。需要进一步加以研究。
我们的研究结果还表明，治疗前VS肿瘤体积的增加与GKRS治疗后有更好的肿瘤体积退缩机会相关。乍一看，这可能与之前的研究结果相矛盾。然而，这些研究集中于肿瘤体积大于6-15 mL的大性VSs，并认为与体积较小的肿瘤相比，这些肿瘤对放射外科治疗的反应不利。相比之下，根据这些研究的定义，本研究中包括的大多数肿瘤都较小，因此不在他们的结论范围内。
在本研究中，囊性成分的形状特征与肿瘤对GKRS的反应无关。大囊性VSs对放射外科的反应优于微囊性VSs。大囊性VSs比微囊性VSs的囊性成分球度更大，因为前者的囊性部分应该比后者的囊性部分更呈球形。然而，我们的结果并没有发现囊性成分球形度与GKRS治疗后特定生长率(SGR)之间有显著的相关性。同样，其他形状特征，包括伸长率和平坦度（elongation and flatness），也不能预测GKRS治疗后的特定生长率(SGR)。囊性成分的形状与肿瘤反应之间的关系值得进一步研究。
本研究使用特定生长率(SGR)来衡量肿瘤对GKRS治疗的反应。一些研究通过改变肿瘤直径来评估肿瘤控制。然而，他们对所有大小的肿瘤采用了直径的绝对变化，根据肿瘤形状的不同会有误差。其他研究采用体积缩小比(volume reduction ratio)，其计算方法为体积的绝对变化除以治疗前体积。但是，时间流逝没有考虑在内。即使有些研究将体积缩小比除以不同体积测量之间的时间段（divided volume reduction ratio by the period of time between different volume measurements），直接将其除以也过于简单化了。相反，SGR可以解释肿瘤体积和时间的变化。此外，指数拟合模型（an exponential fitting model）已被证明可以很好地拟合GKRS治疗后的肿瘤体积变化，因此，使用GKRS治疗后的SGR来衡量肿瘤反应是合理的。
必须考虑到我们研究的局限性。首先，该研究受制于其回顾性设计的固有缺陷，如选择偏差。此外，该研究是在一个单一的大型医疗中心进行的，这可能会受到转诊的偏倚影响。此外，本研究建立的模型尚未得到独立验证，因此尚不确定其样本外效度。然而，这项研究包括了相对大量的患者，并确定了一些定量放射影响学特征作为对GKRS治疗VSs的肿瘤反应的预后因素。
结论:
使用模糊C均值量化的MRI前处理VSs的影像学特征与GKRS后的肿瘤反应相关。在GKRS治疗后，T2W/T1WC图像上肿瘤平均信号强度(SI)较高、实性成分平均信号强度(SI)较高和囊性成分平均信号强度(SI)较高的肿瘤体积更有可能退缩。囊性成分比例较大的患者在GKRS治疗后也有退缩的趋势。进一步改进算法可以直接预测肿瘤反应。
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