滥用笑气中毒致神经系统损害一例
女性，20岁，主因四肢麻木、无力并进行性加重2周，排尿困难4d，于2015年10月30日收入中日友好医院。
患者于2周前在美国上学途中无明显诱因突然出现黑蒙、意识丧失伴跌倒，数分钟后自行恢复意识，能部分回忆发作时情景，无抽搐发作，此后，自觉行走时双下肢乏力、双足麻木，逐渐进展至双侧小腿麻木，行走不稳伴跌倒多次；病情进行性加重，1周前出现站立不能，双上肢活动不灵活、不能书写，双手和胸部麻木；4d前出现排尿困难；2d前回国，至我院急诊科就诊，予留置导尿管治疗，急诊留观期间出现双手不自主伸展样动作，以“脑脊髓炎”收入我院神经内科。
患者发病前无发热、腹泻等前驱症状；发病以来，周身疼痛、烦躁、入睡困难、食欲尚可，近3d未排便，体重无明显变化。
既往身体健康；5年前独自留学美国，睡眠、饮食不规律，否认喜欢流连娱乐场所、否认毒物接触史和吸食史，余个人史无特殊；家族史无特殊。
入院后体格检查：体温37.1℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血压110/80mmHg；
神经科专科检查：神志清楚，吟诗样语言，躁动、易激惹，对答切题，近记忆力下降，计算力下降，余脑神经检查无异常；双手不自主伸展样动作，双上肢肌力4级，双下肢近端肌力3级、远端2级，肌张力均降低；双侧指鼻试验欠稳准，快复轮替动作笨拙，跟⁃膝⁃胫试验不能完成，不能独坐；全身“手套⁃袜套”样痛觉过敏，T4平面以下痛温觉略减退，音叉震动觉、关节位置觉和精细触觉消失；双侧肱二头肌、肱三头肌反射减弱，桡骨膜反射减弱，双侧膝腱跟腱反射未引出，腹壁反射消失，双侧Babinski征阳性。
实验室检查：红细胞计数2.90×1012/L[(3.80~5.10)×1012/L]，血红蛋白97g/L(115~150g/L)，红细胞平均体积100.30fl(82~100fl)，余未见明显异常。
脑脊液检查：未见明显异常。
神经心理学测验：简易智能状态检查量表(MMSE)评分26分，蒙特利尔认知评价量表(MoCA)评分19分。
影像学检查：头部MRI显示大脑皮质轻度萎缩(图1)。脊椎MRI显示，C2~3平面髓内可疑长T2信号，胸腰髓未见明显异常。
电生理学检查：肌电图(EMG)呈现神经源性损害，表现为右侧胫神经神经传导速度(NCV)减慢、波幅降低，右侧正中神经和尺神经神经传导速度减慢，双侧胫神经H反射潜伏期延长、波幅降低。
综合患者为青年女性、亚急性发病、病情进行性加重，出现精神、智力、脊髓、小脑、锥体外系、周围神经广泛损害，否认毒物接触史和吸食史，临床初步诊断为中毒性或免疫性疾病。经患者家属同意予甲泼尼龙琥珀酸钠注射液500mg/d静脉滴注冲击治疗和甲钴胺500μg/d静脉注射，连续治疗3d。患者情绪逐渐稳定，其余症状无明显改善。
反复追问病史，患者诉近1年间断吸食一氧化二氮(N2O，亦称笑气)，聚会上将小罐装笑气充进气球吸食(8g/罐、3~4罐/次、1~2次/月)，近1个月因感觉无聊吸食10余次，共同吸食的另外3位同学也出现类似症状，正于当地医院接受治疗。
复查颈椎MRI显示：颈髓后索倒“V”形长T2信号(图2)。脑电图呈现边缘状态。
末梢血细胞涂片可见中性粒细胞胞核呈分叶状，轻度中毒颗粒，成熟红细胞大小不等，异形红细胞；Hcy72.47μmol/L(≤15μmol/L)，叶酸6.21nmol/L(7.00~45.10nmol/L)，血清维生素B12(静脉注射甲钴胺2d后)165.55pmol/L(147.56~655.10pmol/L)，血清铁蛋白34.40μg/L(11.00~306.80μg/L)；动脉血气分析、血液有机化合物检查、免疫学检测、肿瘤标志物筛查均无明显异常。
腰椎穿刺脑脊液外观、压力、常规和生化均于正常值范围，TORCH10项[弓形虫(TOX)、风疹病毒(RV)、巨细胞病毒(CMV)、Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV⁃1和HSV⁃2)]，抗Hu、Yo、Ri抗体，抗神经节苷脂GM1抗体，抗GQ1b抗体，抗N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体(NMDAR)抗体，抗α⁃氨基⁃3⁃羟基⁃5⁃甲基⁃4⁃异唑丙酸受体(AMPAR)抗体，抗γ⁃氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体，抗富亮氨酸胶质瘤失活基因1(LGI1)抗体均呈阴性。血液和尿液毒物检测重金属均于正常值范围。
患者家属不同意行SPECT显像、诱发电位检测和周围神经组织活检术。
临床诊断：中毒性脊髓病(脊髓亚急性联合变性)；周围神经病；肌张力障碍；共济失调。
继续予甲钴胺500μg/d静脉注射、鼠神经生长因子18μg/d肌肉注射、氯硝西泮0.50mg/d口服，连续治疗4周，同时进行康复治疗。治疗1周后，记忆力和计算力好转，语言流利，双手肌张力障碍好转，不自主伸展样动作消失，可伸直，可书写，双侧指鼻试验较前稳准；治疗2周后，双上肢肌力恢复至4+级、双下肢近端4级、远端2+级，肌张力均降低，病理征未引出，可独坐；治疗4周后，可短时间站立，遂出院，转至康复医院继续康复治疗，未随访。
图1：头部MRI检查所见1a横断面T2WI显示额顶叶萎缩(箭头所示)1b矢状位T2WI显示额顶叶萎缩(箭头所示)
图2：颈椎MRI检查所见
2a横断面T2WI显示，C2~3平面后索倒“V”形高信号影(箭头所示)2b横断面T2WI显示，C3~4平面后索倒“V”形高信号影(箭头所示)2c横断面T2WI显示，C4~5平面后索倒“V”形高信号影(箭头所示)2d横断面T2WI显示，C5~6平面后索倒“V”形高信号影(箭头所示)，考虑脊髓亚急性联合变性
图3：滥用笑气引起维生素B12缺乏致神经系统损害的机制
Co，cobalamin，钴胺素；MTHF，methyltetrahydrofolate，甲基四氢叶酸；THF，tetrahydrofolicacid，四氢叶酸；His，histidine，组氨酸；MS，methioninesynthase，甲硫氨酸合成酶；Met，methionine，蛋氨酸；Hcy，homocysteine，同型半胱氨酸
一氧化二氮亦称笑气，是一种无色、有甜味气体，具有轻微麻醉作用，能够让人感到轻松、快乐、发笑，甚至产生幻觉。笑气在临床上用作吸入性麻醉药。笑气对呼吸道无刺激，在血液中不与血红蛋白结合，仅以物理形态溶解于血液中。笑气急性中毒可以导致低血压、肺损伤甚至因缺氧而窒息。
目前，小罐装笑气(8g/罐)因吸入后可产生欣快感而在欧美国家和地区的娱乐场所滥用，其中青少年笑气滥用率为12%~20%。定期摄入笑气可导致缺氧，继而引起高血压、晕厥，甚至突发心脏病；长期接触笑气可以引起贫血和神经系统损害。高浓度笑气还有导致窒息的风险。
近20余年，国外文献报道多例笑气导致脊髓疾病的病例，认为笑气暴露与维生素B12缺乏性脊髓病相关。尽管已有研究显示，长期吸食笑气可以导致神经功能缺损，众多医务人员仍对吸食笑气的不良反应知之甚少，因此临床易漏诊。该例患者主要表现为对称性自双下肢远端至胸部和双手的感觉异常，体格检查存在明显深感觉障碍、病理征阳性，是典型维生素B12缺乏致脊髓亚急性联合变性(SCD)的临床表现。
维生素B12又称钴胺素(Co)，是机体酶反应所必需的辅助因子，在机体内具有生理活性的两种形式为甲基钴胺素和5'⁃脱氧腺苷钴胺素，其中，甲基钴胺素作为5⁃甲基四氢叶酸⁃同型半胱氨酸⁃甲基转移酶(蛋氨酸合成酶)的辅助因子，使甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸，再将同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸(蛋氨酸)，维持神经髓鞘的产生与代谢(图3)。
血清维生素B12正常不能排除体内维生素B12缺乏或失活，研究表明，血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平升高可能比维生素B12缺乏显现得更快，对诊断高度敏感，是更有价值的诊断指标。该例患者维生素B12治疗2天后，实验室检查血清维生素B12水平于正常值范围下限，同型半胱氨酸水平显著升高，叶酸水平降低，提示维生素B12缺乏。患者入院时有精神症状和认知功能障碍，脊椎MRI证实脊髓亚急性联合变性，肌电图显示周围神经功能损害，临床表现符合维生素B12缺乏引起的神经系统广泛损害。
笑气较为稳定，绝大部分以原形随呼气排出体外，少量由皮肤蒸发，微量排至尿道和肠道中，经肠道细菌的生物作用转化为亚硝酸盐和氮等。笑气扩散性强，吸入可使肺泡内氧被稀释而致氧分压下降，造成弥漫性缺氧。该例患者病程中出现不自主运动，考虑为基底节受损的锥体外系表现，基底节对缺氧最为敏感，结合头部MRI显示大脑皮质轻度萎缩，吸食笑气产生慢性缺氧可能性大，但家属不同意行SPECT显像。
笑气通过不可逆氧化维生素B12的钴中心成为其他钴胺素类似物，并优先被排出体外，引起维生素B12失活且缺乏，快速抑制蛋氨酸合成酶活性，甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)活性减少，最终导致巨幼红细胞增多、贫血和髓鞘脱失。停止笑气暴露后酶活性复苏缓慢。在正常情况下，笑气麻醉期间蛋氨酸合成受阻不会引起临床症状，因为患者有足够的维生素B12贮备。
Sesso等报告1例恶性贫血患者笑气麻醉后出现脊髓疾病。亚临床维生素B12缺乏患者更易在麻醉时急性接触笑气后出现脊髓变性，因为笑气使残留的维生素B12枯竭。
Duque等提出笑气在肠道被维生素B12还原为氮气，并生成羟基自由基，后者使蛋氨酸合成酶失去活性，干扰髓鞘合成和代谢。
Richardson和Shelton研究发现，笑气还可以改变NMDAR、抗γ⁃氨基丁酸A型受体(GABAAR)、阿片类受体和5⁃羟色胺受体(5⁃HTR)功能，产生NMDAR通道阻断样识别刺激效应。该例患者长期饮食不规律，存在维生素B12贮备不足，频繁吸食笑气后迅速出现脊髓疾病。
笑气选择性抑制脊髓传导，中枢神经抑制作用不完全。通常表现为脊髓亚急性联合变性，最严重累及部位为颈髓、上胸髓，脊髓损害多呈弥漫性而非局限性，体征通常对称并主要累及后索和侧索。典型临床表现为手足感觉异常、早期振动觉和位置觉丧失、进行性痉挛性和共济失调性截瘫。血清维生素B12水平降低、部分血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平升高、以及Schilling试验阳性可明确诊断。
脊髓亚急性联合变性的特征性影像学表现为T2WI髓内高信号(含水量增加)，血⁃脊髓屏障受损可能出现脊髓肿胀和MRI增强扫描显示病变强化。病变集中在颈髓和胸髓后索呈不规则的白质脱髓鞘，可能向前外侧及上下扩展。该例患者颈椎横断面T2WI显示颈髓后索倒“V”形高信号，是脊髓亚急性联合变性的典型表现。
滥用笑气还可引起周围神经进行性脱髓鞘和轴突损伤。常以亚急性发病，引起轴突远端变性，表现为以远端为主的感觉缺失、无力、腱反射消失。继续接触症状可向近端发展，有时停止接触后亦可继续发展。尽管如此，停止接触笑气仍是最佳治疗方法。滥用笑气还可出现认知功能障碍和精神异常如易激惹、抑郁、幻觉、精神错乱、类偏执狂倾向。
该例患者符合上述临床表现，入院时有精神症状和轻度认知功能障碍，全身“手套⁃袜套”样痛觉过敏，肌电图显示轴索损害严重，治疗2周后复查无明显好转。
治疗方案包括停止接触笑气和补充高剂量维生素B12，先静脉注射或肌肉注射(500~1000μg/d)，4周后改为口服。其他补充药物包括蛋氨酸，试图加速修复变性髓鞘。大多数症状在最初6个月改善。国外文献报道，脊髓亚急性联合变性在14天至21个月内显著改善，约1/4患者完全恢复。
对治疗的反应与受累范围和治疗开始时间相关，如年龄较小、神经损伤较轻、脊椎MRI显示脊髓病变较轻、无贫血，早期治疗与症状恢复可能性高。该例患者皮质轻度萎缩，锥体外系和小脑均受累，可能存在慢性缺氧致中枢神经系统损害，但笑气不与血红蛋白结合，停止接触后在体内迅速消失，难以测定，目前血气分析不存在缺氧情况，未予特殊纠正。
经积极补充维生素B12和对症治疗，患者记忆力、计算力好转，语言流利，双手肌张力障碍好转，不自主运动消失，可书写；近端肌力明显好转，可独坐和站立，病理征阴性；但下肢周围神经损害严重，远端肌力恢复差，可能遗留后遗症。
综上所述，长期吸食笑气不但可以引起维生素B12缺乏，出现巨幼细胞性贫血，还可以快速抑制甲基转移酶活性，阻碍蛋氨酸合成，导致神经系统广泛损害，出现脊髓亚急性联合变性、周围神经病等临床表现。当既往身体健康的维生素B12缺乏者无胃肠道疾病、营养不良或吸收障碍时，鉴别诊断应考虑笑气中毒。